Nature Communications | CDK4/6抑制剂dalpiciclib联合cetuximab治疗抗PD-1耐药头颈部鳞癌的II期临床研究

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该研究首次报道CDK4/6抑制剂dalpiciclib联合cetuximab在抗PD-1耐药、HPV阴性复发/转移性头颈部鳞癌患者中具有67.9%的客观缓解率，显著优于现有二线治疗方案，且安全性可控。

 

文献概述

本文《Dalpicilib combined with cetuximab in patients with HPV-negative, anti-PD-1-resistant recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: A phase II trial》，发表于《Nature Communications》杂志，回顾并总结了CDK4/6抑制剂dalpiciclib联合cetuximab在抗PD-1耐药、HPV阴性复发或转移性头颈部鳞癌（HNSCC）患者中的疗效与安全性。研究采用单臂、前瞻性II期设计，纳入28例患者，结果显示该联合方案的客观缓解率达67.9%，中位无进展生存期为7.0个月，中位总生存期达17.0个月，且毒性可管理。该结果为抗PD-1治疗失败后的HNSCC患者提供了新的治疗选择，具有重要的临床转化价值。

背景知识

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是全球常见的恶性肿瘤，其中人乳头瘤病毒（HPV）阴性亚型占多数，其预后较差，尤其在复发或转移性（R/M）阶段。近年来，抗PD-1免疫治疗已成为一线标准，但仍有大量患者原发或获得性耐药，导致治疗失败。在抗PD-1耐药后，目前二线治疗以cetuximab（抗EGFR单抗）为主，但单药客观缓解率（ORR）仅为13%-24%，中位总生存期（OS）不足半年，疗效有限。HPV阴性HNSCC常伴有CDK4/6通路过度激活，包括CCND1扩增和CDKN2A缺失，提示CDK4/6抑制剂可能具有治疗潜力。同时，EGFR在超过90%的HNSCC中高表达，可驱动细胞周期进展，因此联合CDK4/6与EGFR抑制剂具有协同抗肿瘤机制。既往研究显示palbociclib联合cetuximab在铂类或cetuximab耐药患者中具有一定活性，但尚未在抗PD-1耐药人群中验证。本研究正是基于这一未满足的临床需求，探索dalpiciclib（国产选择性CDK4/6抑制剂）联合cetuximab在抗PD-1耐药、HPV阴性R/M HNSCC患者中的疗效与安全性，填补了该领域的研究空白。

 

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研究方法与实验

本研究为单中心、单臂、II期临床试验（NCT05721443），纳入28例经组织学确诊的HPV阴性、抗PD-1治疗失败的复发或转移性HNSCC患者，均未接受过cetuximab治疗。患者接受口服dalpiciclib（150mg每日，第1–21天）联合静脉cetuximab（首周期400mg/m²，随后250mg/m²每周）每28天为一周期，直至疾病进展或不可耐受毒性。主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括PFS、OS、DOR和安全性。生物标志物分析包括PD-L1 CPS检测、NGS测序和多重免疫荧orescence分析。所有患者均进行疗效和安全性评估，采用RECIST 1.1标准评估肿瘤反应，Kaplan-Meier法估计生存终点。

关键结论与观点

• 在28例可评估患者中，客观缓解率（ORR）达到67.9%（19/28），95% CI为49.0%–82.0%，显著高于历史对照cetuximab单药的13%–24%
• 中位无进展生存期（PFS）为7.0个月（95% CI：4.13–NR），6个月PFS率为53.6%；中位总生存期（OS）为17.0个月（95% CI：10.75–23.25），12个月OS率为67.9%
• 治疗相关不良事件（TRAEs）发生于所有患者，多数为1–2级，最常见为中性粒细胞减少（89.3%）和白细胞减少（89.3%）；3级TRAEs发生率为35.7%，主要包括中性粒细胞减少和白细胞减少（各32.1%），无4–5级TRAEs
• 生物标志物分析显示，PD-L1 CPS ≥ 1或 ≥ 20的患者仍可从联合治疗中获益；携带CDK4通路相关基因异常（CDKN2A缺失或CCND1扩增）的患者PFS更长，提示潜在预测价值
• 4例患者在疾病进展后接受抗PD-1再挑战，其中2例曾对联合治疗有反应者再次获得部分缓解，提示CDK4/6抑制可能恢复肿瘤对免疫治疗的敏感性

研究意义与展望

该研究首次在抗PD-1耐药的HPV阴性R/M HNSCC患者中验证了CDK4/6抑制剂联合EGFR抑制剂的显著临床活性，ORR达67.9%，远超现有二线治疗，且安全性可控。这一结果为免疫治疗失败后的患者提供了新的、高效且可耐受的治疗策略，具有重要的临床转化价值。

生物标志物分析提示CDK4通路基因异常可能与更长PFS相关，为未来患者筛选提供了潜在方向。此外，抗PD-1再挑战的初步数据提示CDK4/6抑制可能重塑肿瘤免疫微环境，恢复免疫治疗敏感性，为后续联合免疫治疗提供了理论基础。然而，该研究为单臂设计，样本量较小，且中位随访时间较短，需更大规模随机对照试验进一步验证疗效。未来研究可探索该联合方案作为二线或后线治疗的优化策略，以及与免疫治疗的三联方案可能性。

 

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结语

本研究系统评估了dalpiciclib联合cetuximab在抗PD-1耐药、HPV阴性复发或转移性头颈部鳞癌患者中的疗效与安全性。结果显示，该联合方案具有显著的抗肿瘤活性，客观缓解率达67.9%，中位无进展生存期为7.0个月，中位总生存期达17.0个月，显著优于现有二线治疗标准。安全性方面，尽管血液学毒性常见，但以1–2级为主，3级中性粒细胞和白细胞减少可管理，无4–5级治疗相关不良事件，表明该方案耐受性良好。生物标志物分析进一步揭示CDK4通路基因异常可能与更长生存相关，且抗PD-1再挑战的初步数据提示该联合治疗可能恢复免疫敏感性。总体而言，该研究为抗PD-1耐药HNSCC患者提供了强有力的治疗新选择，具有重要的临床意义，值得在更大人群中进一步验证。

 

Houyu Ju, Yunteng Wu, Chaoji Shi, Guoxin Ren, and Jingzhou Hu. Dalpicilib combined with cetuximab in patients with HPV-negative, anti-PD-1-resistant recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: A phase II trial. Nature Communications.