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该研究提供了晚期肾细胞癌一线免疫联合靶向治疗中最长随访的III期数据，显示avelumab联合axitinib在总生存期、无进展生存期和客观缓解率方面持续获益，虽未达到统计学显著性，但提示临床意义。
文献概述
本文《avelumab联合axitinib对比sunitinib一线治疗晚期肾细胞癌的III期JAVELIN Renal 101试验最终分析》，发表于《Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology》杂志，回顾并总结了JAVELIN Renal 101试验的最终分析结果，重点评估avelumab联合axitinib与sunitinib作为晚期肾细胞癌（aRCC）一线治疗的疗效与安全性，特别是成熟的整体生存期（OS）数据。研究纳入未接受过系统治疗的aRCC患者，比较两组在PD-L1阳性及总体人群中的OS、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）及安全性。结果显示，联合治疗组在OS、PFS和ORR上均显示出数值优势，尤其是长期疗效和缓解持续时间显著优于对照组，尽管OS差异未达到预设统计显著性边界。该研究为免疫检查点抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂在aRCC一线治疗中的长期疗效提供了重要证据。本文献的发表标志着该方案在真实世界中的成熟随访数据进一步巩固了其临床地位。背景知识
晚期肾细胞癌（aRCC）是一种高度血管化且免疫原性较强的肿瘤，传统靶向治疗以抗血管生成药物如sunitinib为主，但疗效有限且耐药普遍。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）成为一线治疗新标准，因其可同时激活抗肿瘤免疫应答并抑制肿瘤血管生成，发挥协同作用。PD-L1是程序性死亡配体1，其在肿瘤微环境中表达可抑制T细胞活性，是ICI的重要靶点。Avelumab是一种抗PD-L1单克隆抗体，可阻断PD-L1与PD-1结合，恢复T细胞功能；axitinib是一种选择性VEGFR抑制剂，具有抗血管生成作用。此前II期研究已提示该组合具有较强抗肿瘤活性。JAVELIN Renal 101是首个报道该组合对比sunitinib的III期随机试验，前期结果显示其在PFS和ORR方面显著优于sunitinib。然而，OS作为关键终点，早期数据尚未成熟。因此，本次最终分析提供了最长随访数据，旨在明确该组合是否转化为显著的生存优势。当前挑战包括：如何解释OS未达统计显著性但存在数值获益，是否受后续治疗交叉影响，以及如何优化患者选择。该研究填补了长期随访数据空白，为临床决策和后续研究设计提供了坚实依据。
研究方法与实验
本研究为全球多中心、随机、开放标签的III期临床试验（JAVELIN Renal 101, NCT02684006），纳入未经系统治疗的晚期肾透明细胞癌患者，不限国际转移性肾癌数据库联盟（IMDC）风险分层。患者按1:1比例随机接受avelumab联合axitinib或sunitinib治疗，直至疾病进展、不可耐受毒性或退出研究。主要终点为PD-L1阳性（≥1%免疫细胞表达）人群中的独立盲法中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS）和整体生存期（OS）。次要终点包括总体人群中的OS、PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、安全性及患者报告结局（PROs）。所有疗效终点由研究者和BICR双重评估。安全性按CTCAE v4.03标准评估。采用Kaplan-Meier法估计生存数据，Cox比例风险模型计算风险比（HR）及95%置信区间（CI）。最终分析在完成长期随访后进行，最小随访时间为68个月，数据截止至2023年8月31日。关键结论与观点
研究意义与展望
本研究是迄今为止aRCC领域ICI+TKI组合最长随访的III期试验，提供了关键的成熟OS数据。尽管OS未达统计显著性，但联合治疗在PFS、ORR和DOR方面持续显示显著优势，支持其作为一线治疗的长期疗效。数值上的OS获益可能受后续治疗干扰，尤其是在对照组中高比例患者交叉使用ICI，这在当前aRCC治疗格局中常见，提示未来OS分析需考虑交叉效应。
研究结果进一步巩固了avelumab+axitinib在aRCC一线治疗中的地位，尤其适用于追求深度和持久缓解的患者。安全性长期随访未发现新信号，且患者生活质量不受影响，增强了其临床实用性。未来研究可探索生物标志物（如IMDC风险、PD-L1表达水平、基因组特征）以优化患者分层，实现精准治疗。此外，与其他ICI+TKI组合（如pembrolizumab+axitinib）的横向比较有助于指导个体化选择。该研究也为后续联合策略（如双免疫治疗、三联疗法）提供了疗效和安全性基准。
结语
本研究对JAVELIN Renal 101试验的最终分析提供了avelumab联合axitinib对比sunitinib在晚期肾细胞癌一线治疗中的最长随访数据。结果显示，尽管整体生存期（OS）的组间差异未达到预设统计显著性，但联合治疗在中位OS上显示出具有临床意义的数值优势（44.8 vs 38.9个月），同时显著延长了无进展生存期，几乎使客观缓解率翻倍，并带来更持久的缓解，超过16%的患者缓解持续达5年。安全性方面，长期随访未发现新发安全信号，患者报告结局表明生活质量未受负面影响。考虑到sunitinib组中超过半数患者后续接受了PD-1/PD-L1抑制剂治疗，可能稀释了OS差异，因此该结果仍支持联合方案的临床价值。本研究为免疫联合靶向治疗在aRCC中的长期疗效和安全性提供了高质量I级证据，有助于指导临床实践和未来研究设计，强调了在评估OS时需综合考虑后续治疗的影响。
