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该研究首次开发了由细胞外囊泡和M1型巨噬膜伪装的杂合纳米平台，实现高尔基体靶向的AIE光敏剂递送，有效诱导肿瘤细胞焦亡并激活免疫原性细胞死亡，显著增强抗肿瘤光免疫治疗效果。
文献概述
本文《Extracellular vesicles-derived hybrid biomimetic nanoplatforms camouflaged Golgi apparatus-targeted aggregation induced emission photosensitizer to elicit pyroptosis and immunogenic cell death for efficient antitumor photoimmunotherapy》，发表于《Acta Pharmaceutica Sinica B》杂志，回顾并总结了通过设计新型聚集诱导发光（AIE）光敏剂TCN，靶向高尔基体并结合生物仿生纳米载体EM@TCN，在白光照射下高效诱导肿瘤细胞焦亡和免疫原性细胞死亡，从而激活系统性抗肿瘤免疫应答的研究工作。该策略显著抑制原位及远处肿瘤生长，并与αPD-L1抗体联用进一步增强治疗效果。研究为克服传统光动力治疗中荧光淬灭问题及提升肿瘤免疫原性提供了新思路。背景知识
焦亡（pyroptosis）是一种依赖于gasdermin蛋白家族介导的程序性细胞死亡形式，其特征为细胞膜穿孔、细胞肿胀破裂并释放大量促炎因子，从而激活强烈的抗肿瘤免疫反应。与凋亡不同，焦亡可有效克服肿瘤细胞对凋亡的耐药性，同时通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）和细胞因子（如IL-1β、IL-18），促进树突状细胞成熟和T细胞浸润，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤微环境。因此，诱导焦亡已成为肿瘤免疫治疗的重要策略之一。
光动力治疗（PDT）利用光敏剂在特定波长光照下产生活性氧（ROS），实现对癌细胞的选择性杀伤。然而，传统光敏剂在聚集状态下常发生荧光淬灭（ACQ），限制其成像与治疗效率。聚集诱导发光（AIE）光敏剂则在聚集态下增强荧光并高效产生活性氧，克服了ACQ问题，成为理想的PDT候选材料。亚细胞器靶向是提升PDT疗效的关键，其中高尔基体因其在蛋白质修饰与运输中的核心作用，且其氧化应激可引发强烈细胞毒性，成为新兴靶点。但目前仍缺乏高效、特异靶向高尔基体的AIE光敏剂系统。
此外，纳米载体的生物相容性、靶向性与免疫逃逸能力直接影响药物递送效率。细胞外囊泡（EVs）具有天然低免疫原性、长循环时间和良好生物相容性；M1型巨噬细胞膜则具备肿瘤趋向性和重编程免疫微环境的能力。构建EVs与M1膜的杂合载体，有望实现协同靶向与免疫调节功能，提升治疗效果。本研究正是在此背景下，提出了一种新型生物仿生杂合纳米平台，用于高尔基体靶向AIE光敏剂递送，以诱导焦亡和免疫原性细胞死亡，实现高效光免疫治疗。
研究方法与实验
研究人员设计并合成了三种具有D—π—A结构的AIE发光体TMN、TBN和TCN，分别靶向线粒体、溶酶体和高尔基体。通过光物理性能测试、共聚焦显微镜分析及细胞摄取实验评估其亚细胞定位能力与ROS生成效率。结果显示TCN具有最强的II型ROS生成能力及优异的光稳定性，并特异性靶向高尔基体。
为提高TCN的体内递送效率，构建了由4T1乳腺癌细胞来源的细胞外囊泡（EVs）与M1型巨噬细胞膜（MM）融合形成的杂合纳米载体EM@TCN。通过动态光散射（DLS）、透射电镜（TEM）和Western blot验证其物理特性与膜蛋白保留情况。体外实验评估EM@TCN的细胞摄取路径、细胞毒性、ROS生成能力及对细胞迁移与侵袭的影响。
进一步通过Western blot、LDH、ATP、IL-1β、IL-18等检测验证焦亡相关蛋白表达及炎症因子释放；流式细胞术分析CRT暴露与HMGB1释放以评估免疫原性细胞死亡（ICD）标志物；RNA-seq分析揭示EM@TCN处理后差异表达基因的功能富集通路。在4T1乳腺癌荷瘤小鼠模型中评估其体内生物分布、抗肿瘤疗效及与αPD-L1联用的效果，同时检测肿瘤微环境中免疫细胞浸润情况与系统性免疫应答。关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次实现了高尔基体靶向的AIE光敏剂在焦亡诱导与光免疫治疗中的应用，拓展了AIE材料在亚细胞器靶向治疗中的潜力。通过合理分子设计获得特异性靶向高尔基体的TCN，解决了传统光敏剂缺乏亚细胞器选择性的问题，提高了PDT的精准性与效率。
构建的EM@TCN杂合纳米平台结合了EVs的生物相容性与M1膜的免疫调节功能，实现了高效靶向递送与肿瘤微环境重编程双重优势。该系统不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还能通过诱导焦亡和ICD激活系统性免疫反应，打破免疫耐受，为克服PD-1/PD-L1抗体单药疗效有限的问题提供了新策略。
未来研究可进一步探索该平台在其他实体瘤模型中的普适性，优化光照参数以实现深层组织治疗，并评估长期免疫记忆效应。同时，该平台也为其他亚细胞器靶向药物递送系统的设计提供了借鉴，具有广阔的转化前景。
结语
本研究开发了一种基于细胞外囊泡与M1型巨噬细胞膜融合的生物仿生杂合纳米平台EM@TCN，用于递送新型高尔基体靶向AIE光敏剂TCN。该系统在白光照射下可高效产生活性氧，引发高尔基体氧化应激，进而激活gasdermin介导的焦亡程序，并触发免疫原性细胞死亡。体外与体内实验表明，EM@TCN不仅能显著抑制肿瘤细胞活力与迁移，还能促进树突状细胞成熟、增强T细胞浸润，并重塑免疫抑制性微环境。联合αPD-L1治疗后，进一步增强了抗肿瘤免疫应答，有效控制原位与转移性肿瘤生长。该工作不仅首次实现了高尔基体靶向AIE光敏剂在焦亡诱导中的应用，也为开发高效光免疫治疗策略提供了创新性思路，具有重要的科学价值与临床转化潜力。
