Signal Transduction and Targeted Therapy | 靶向AXL膜近端表位的抗体通过重塑肿瘤微环境克服免疫检查点抑制剂耐药

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该研究揭示了AXL抗体通过激活先天免疫感应重塑免疫冷肿瘤微环境的机制，为设计克服免疫检查点抑制剂耐药的联合疗法提供了关键实验依据，尤其提示靶向PD-1hiFoxp3−CD4+ T细胞的策略在难治性黑色素瘤中的应用潜力。

 

文献概述

本文《Reprogramming the tumor microenvironment with antibody against membrane-proximal AXL to overcome immune checkpoint blockade resistance》，发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志，系统探讨了靶向受体酪氨酸激酶AXL膜近端表位的单克隆抗体6C5如何通过增强先天免疫感知，重塑免疫冷肿瘤微环境，从而克服免疫检查点抑制剂（ICI）耐药的分子机制。研究不仅阐明了AXL在肿瘤免疫逃逸中的双重调控作用，还揭示了治疗过程中诱导的新型PD-1hiFoxp3−CD4+ T细胞亚群作为关键免疫抑制因素，为后续联合治疗提供了新思路。

背景知识

免疫冷肿瘤因缺乏T细胞浸润而对免疫检查点抑制剂治疗普遍耐药，构成当前肿瘤免疫治疗领域的主要临床挑战。尽管AXL作为TAM家族受体在多种肿瘤中高表达并与不良预后相关，且被认为是克服耐药的潜在靶点，但靶向AXL的小分子抑制剂和传统抗体在临床试验中疗效有限，提示现有策略未能有效激活抗肿瘤免疫。本研究的切入点在于：传统靶向AXL膜远端表位的抗体主要通过阻断GAS6-AXL信号通路抑制肿瘤生长，但对免疫微环境调控作用有限。作者提出，靶向AXL膜近端表位的抗体可能通过FcγR介导的效应功能（如ADCP）更有效地激活抗原呈递细胞，从而增强T细胞应答。这一策略有望突破当前AXL靶向治疗的瓶颈，尤其在黑色素瘤、非小细胞肺癌等免疫冷表型肿瘤中具有转化潜力。

 

针对AXL高表达的免疫冷肿瘤，如黑色素瘤和非小细胞肺癌，构建条件性基因敲除或人源化小鼠模型是研究其在肿瘤微环境中功能的关键。赛业生物提供基于BAC转基因和CRISPR-Cas9技术的精准基因编辑小鼠模型定制服务，支持组织特异性表达与人源化免疫检查点研究，助力解析AXL信号通路在髓系细胞与T细胞间的交互作用机制。

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研究方法与核心实验

研究团队开发了靶向AXL膜近端第四结构域（FNIII）的单克隆抗体6C5，并与靶向膜远端第一Ig样结构域的抗体（如6S2）进行比较。使用表达人源AXL的B16-hAXL黑色素瘤和MC38-hAXL结肠癌模型，在C57BL/6及人源化小鼠中评估抗肿瘤疗效。通过单细胞RNA测序分析肿瘤浸润免疫细胞（TIICs）的转录组变化，结合流式细胞术验证免疫细胞亚群动态。利用Axl^−/−、Ifnar1^−/−、Myd88^−/−、Batf3^−/−和CD11c-DTR等基因工程小鼠模型，系统解析6C5依赖的免疫机制。此外，采用hAXL^BAC转基因小鼠模型排除异源免疫反应干扰，增强临床前数据的可转化性。

关键结论与观点

• 6C5抗体通过结合AXL膜近端表位，显著增强巨噬细胞介导的ADCP作用，促进肿瘤抗原摄取和呈递，从而激活I型干扰素通路 —— 这一发现提示在后续肿瘤免疫治疗实验中应优先考虑抗体的表位选择与Fc功能优化。
• 6C5治疗激活MyD88依赖的I型干扰素信号，促进cDC1成熟与迁移，增强CD8+ T细胞的浸润与效应功能 —— 支持在免疫冷肿瘤模型中联合使用可激活先天免疫的抗体或佐剂。
• 6C5单药虽增强T细胞应答，但同时诱导了一群具有Treg样表型的PD-1hiFoxp3−CD4+ T细胞，其高表达CTLA-4、LAG3、TIGIT等免疫检查点分子并分泌IL-10和TGF-β —— 表明该亚群是新的免疫抑制靶点，未来药物开发应关注其特异性清除或功能阻断。
• 6C5与抗PD-1+抗CTLA-4双免疫检查点阻断或与PD-1-targeted IL-2融合蛋白联用，可有效抑制该抑制性T细胞亚群，实现强效肿瘤消退并建立持久免疫记忆 —— 为临床转化提供了明确的联合治疗方案设计依据。
• 6C5的疗效依赖于巨噬细胞和cDC1，而非NK细胞，且其作用不依赖于抑制AXL信号通路，而是依赖于FcγR介导的效应功能 —— 强调在评估AXL靶向抗体时，应区分信号阻断与免疫激活功能，优先开发具有强ADCP能力的抗体。

研究意义与展望

该研究重新定义了AXL作为免疫调节靶点的潜力，表明其靶向策略不应局限于抑制肿瘤细胞自主信号，而应更注重激活先天免疫。这为下一代抗体药物设计提供了新范式，即通过选择特定表位以最大化ADCP/ADCC效应。此外，发现PD-1hiFoxp3−CD4+ T细胞作为新的免疫抑制群体，提示其可作为预测ICI疗效的生物标志物或治疗靶点，推动临床监测策略的精细化。

在药物开发层面，本研究支持将AXL抗体与双免疫检查点阻断或靶向细胞因子疗法联用，尤其适用于黑色素瘤、非小细胞肺癌等AXL高表达且免疫冷的肿瘤类型。同时，利用人源化小鼠模型验证6C5的抗肿瘤活性，增强了其临床转化前景，建议在早期临床试验中纳入IFN-I信号和cDC1浸润作为药效生物标志物。

 

在评估AXL靶向抗体的抗肿瘤疗效时，建立稳定的免疫系统人源化小鼠模型对于模拟人类免疫反应至关重要。赛业生物提供huHSC-C-NKG-Pro系列免疫系统人源化小鼠，支持全免疫系统重建，可用于评估药物对人类T细胞、巨噬细胞和树突状细胞的激活效果，为免疫检查点联合疗法的临床前研究提供可靠平台。

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结语

本研究系统揭示了靶向AXL膜近端表位的抗体6C5通过激活巨噬细胞和cDC1，驱动I型干扰素依赖的T细胞免疫，从而有效转化免疫冷肿瘤微环境。尽管单药治疗诱导了新型PD-1hiFoxp3−CD4+ T细胞介导的免疫抑制，但通过联合双免疫检查点阻断或PD-1靶向IL-2疗法，可显著增强抗肿瘤疗效并建立持久免疫记忆。这一发现不仅为克服免疫检查点抑制剂耐药提供了新机制解释，更提出了具有临床可行性的联合治疗策略。从实验室到临床，该研究为黑色素瘤、非小细胞肺癌等难治性肿瘤的免疫治疗提供了关键理论支持和转化路径，强调了靶向AXL在重塑肿瘤免疫景观中的基石作用，有望推动下一代抗体疗法的临床开发。

 

Zuming Yang, Shuaishuai Cao, Jiaen Zhang, Xuyuan Zhang, and Yong Liang. Reprogramming the tumor microenvironment with antibody against membrane-proximal AXL to overcome immune checkpoint blockade resistance. Signal Transduction and Targeted Therapy.