Signal Transduction and Targeted Therapy | Abexinostat作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂在复发/难治性滤泡性淋巴瘤中的单臂II期研究

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该研究为复发/难治性滤泡性淋巴瘤提供了新的治疗选择，尤其在多线治疗失败后具有显著的客观缓解率，为后续组合疗法设计提供了临床依据。

 

文献概述

本文《Abexinostat, a histone deacetylases inhibitor, for patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: a multi-center, single-arm phase 2 study》，发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志，系统探讨了组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂abexinostat在复发或难治性滤泡性淋巴瘤（r/r FL）患者中的疗效与安全性。研究采用多中心、单臂设计，纳入既往接受至少两线系统治疗的患者，评估abexinostat的客观缓解率（ORR）为主要终点。结果显示，abexinostat单药治疗在 heavily pre-treated 患者中仍能实现近70%的ORR，提示其在表观遗传治疗中的潜力。该研究填补了当前三线及以上治疗方案中对HDAC抑制剂系统性数据的空白，为后续研究提供了关键证据。

背景知识

滤泡性淋巴瘤（FL）是一种惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤，尽管初始治疗反应良好，但多数患者会经历复发或转化为难治性疾病。目前，尽管有抗-CD20单抗（如利妥昔单抗）和化疗的联合方案，但r/r FL患者在多线治疗后仍面临有限的治疗选择和较差预后。表观遗传调控异常，特别是CREBBP和EP300等组蛋白乙酰转移酶的失活突变，在FL中极为常见，导致组蛋白乙酰化水平下降，染色质结构紧缩，抑癌基因沉默。这为靶向HDAC的治疗策略提供了理论基础。然而，现有HDAC抑制剂在r/r FL中的疗效有限，且毒性显著，限制了其临床应用。因此，开发新型HDAC抑制剂，如abexinostat，具有重要临床意义。abexinostat作为一种广谱HDAC抑制剂，具有较长的药效窗口和可管理的毒性谱，已在I期研究中显示出初步活性。本研究旨在验证其在更大队列中的疗效和安全性，为r/r FL患者提供新的治疗路径。

 

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研究方法与核心实验

研究采用单臂、多中心、II期设计，纳入90例r/r FL患者，均接受abexinostat 80 mg口服BID，采用7天用药/7天休息的周期方案。所有患者既往接受过中位3线治疗，且均暴露于抗-CD20治疗。疗效评估由独立审查委员会（IRC）依据Lugano 2014标准进行，主要终点为ORR，次要终点包括DoR、PFS、OS和安全性。研究设计采用Simon两阶段法，预先设定无效假设为ORR ≤30%。关键实验包括基于IRC的肿瘤反应评估、Kaplan-Meier生存分析以及亚组分析，特别是对CREBBP和KMT2D表达状态的探索性分析。此外，通过血液和肿瘤组织样本进行生物标志物分析，以探索潜在的预测因子。

关键结论与观点

• IRC评估的ORR为69.5%（57/82），显著高于预设的30%阈值，表明abexinostat在r/r FL中具有显著的抗肿瘤活性，支持其作为三线或后线治疗的潜力。
• 完全缓解率（CR）为14.6%，疾病控制率（DCR）达91.5%，提示abexinostat不仅诱导部分缓解，还能实现深度缓解，对后续实验方向中探索其在转化治疗或微小残留病（MRD）清除中的作用具有指导意义。
• 中位PFS为13.80个月，中位OS尚未达到（47.18个月），表明abexinostat可带来持久的临床获益，为后续研究设定PFS作为关键终点提供了依据。
• 亚组分析显示，CREBBP(+)患者ORR更高（76.9% vs 52.4%），提示CREBBP失活可能作为abexinostat敏感性的潜在生物标志物，指导未来精准治疗策略。
• 最常见的治疗相关不良事件为血小板减少症（85.6%），但3-4级仅占42.2%，且可逆，表明其毒性可管理，支持长期治疗，对后续药物开发中联合用药的安全性评估具有重要参考价值。

研究意义与展望

该研究证实abexinostat在r/r FL中具有显著疗效和可控安全性，为表观遗传治疗在B细胞淋巴瘤中的应用提供了有力证据。其机制上通过恢复组蛋白乙酰化，激活抑癌基因，可能克服由CREBBP失活导致的耐药。未来可探索abexinostat与免疫调节剂（如来那度胺）或抗-CD20单抗的联合方案，以增强抗肿瘤免疫应答。此外，CREBBP表达状态可能作为预测标志物，用于患者分层，实现个体化治疗。

从临床转化角度看，abexinostat为多线治疗失败的r/r FL患者提供了新的治疗选择，尤其在CAR-T或双特异性抗体不可及的情况下。其口服给药方式也提高了患者依从性。然而，单臂设计缺乏对照组，未来需随机对照试验验证其优势。此外，长期随访数据将进一步明确其对总生存的影响。

 

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结语

本研究确立了abexinostat作为复发/难治性滤泡性淋巴瘤三线及以上治疗的新选择，其高缓解率和可控毒性为患者带来显著临床获益。通过靶向HDAC，abexinostat恢复了因CREBBP失活而失调的表观遗传调控，为克服耐药机制提供了新路径。研究不仅验证了单一疗法的潜力，也为未来组合策略（如与免疫治疗联用）奠定了基础。从实验室到临床，该成果凸显了表观遗传靶点在淋巴瘤治疗中的重要性，推动了精准医学的发展。尤其对于缺乏有效治疗手段的患者，abexinostat提供了一种可及且有效的口服方案，有望成为r/r FL照护体系中的重要组成部分。未来研究应聚焦于生物标志物驱动的患者选择和优化联合治疗方案，以最大化临床效益。

 

Lin Gui, Haifeng Liu, Huaqing Wang, Wentao Wu, and Yuankai Shi. Abexinostat, a histone deacetylases inhibitor, for patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: a multi-center, single-arm phase 2 study. Signal Transduction and Targeted Therapy.