Nature Communications | GLP-1/GLP-2双受体激动剂PG-102在晚期2型糖尿病中的临床前与I期临床研究

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该研究为晚期2型糖尿病治疗提供了新型双靶点策略，尤其适用于伴有非自主性体重下降的患者，提示代谢疾病领域应更关注β细胞保护与全身代谢稳态的协同调控。

 

文献概述

本文《Bispecific GLP-1/GLP-2 agonism in advanced type 2 diabetes: preclinical characterization and a randomized, double-blind, placebo-controlled phase I trial》，发表于《Nature Communications》杂志，系统探讨了新型双特异性激动剂PG-102在晚期2型糖尿病模型中的药效与安全性。研究结合db/db小鼠模型与健康志愿者的I期试验，揭示PG-102通过同时激活GLP-1R与GLP-2R受体，实现强效血糖控制且避免恶病质性体重下降，为传统肠促胰素疗法提供了机制性突破。进一步分析表明，该分子在受体协同激活、β细胞保护与外周葡萄糖利用方面具有独特优势，提示其在难治性糖尿病患者中的转化潜力。

背景知识

目前，2型糖尿病患者中超过半数未能达到指南推荐的血糖控制目标（HbA1c < 7.0%），尤其在晚期阶段常伴随非自主性体重下降与肌肉消耗，提示存在显著的代谢失衡与β细胞衰竭。尽管GLP-1R激动剂如司美格鲁肽和替尔泊肽已广泛使用，其主要依赖胰岛素促泌作用，且常加剧体重下降，对已处于营养不良状态的患者存在治疗矛盾。此外，胃肠道不良反应导致高达50%患者在一年内停药，凸显现有疗法在耐受性与代谢稳态维持方面的瓶颈。GLP-2受体（GLP-2R）虽长期被认为仅调控肠道生长，近年研究发现其在β细胞保护、抗炎及胰岛素敏感性调节中具有重要作用，提示其可作为GLP-1R的互补靶点。然而，单纯联合使用单特异性激动剂可能无法实现协同效应，且存在肠道过度增生风险。因此，开发兼具GLP-1R与GLP-2R活性的双特异性分子，同时优化受体活性比例与药代动力学，成为突破当前治疗困境的关键切入点。

 

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研究方法与核心实验

研究采用db/db小鼠作为晚期2型糖尿病模型，该模型表现出严重高血糖、β细胞功能衰竭及恶病质性体重下降，高度模拟人类晚期T2D病理特征。PG-102在不同剂量（15–120 nmol/kg）下每3天给药一次，持续12周，评估其对血糖、HbA1c、体重及胰岛形态的影响。同时，与GLP-1R单药（司美格鲁肽）及双受体激动剂（替尔泊肽）进行头对头比较。体外实验使用INS-1细胞、3T3-L1脂肪细胞与L6肌管细胞，评估PG-102对β细胞保护、葡萄糖摄取及信号通路的影响。受体共定位与内吞动力学通过共聚焦显微镜在HEK293细胞中解析。临床前数据支持后，开展单中心、随机、双盲、安慰剂对照的I期多剂量递增试验，纳入24名BMI 25–30 kg/m²的健康成人，分三剂量组（15mg、30mg、30/60mg），每周给药一次，评估安全性、药代动力学与口服糖耐量（OGTT）反应。

关键结论与观点

• PG-102在db/db小鼠中实现HbA1c降低约5%，显著优于司美格鲁肽（~1.7%）与替尔泊肽（~2.5%），且维持正常血糖水平直至研究终点，提示其在血糖控制方面具有卓越疗效，为糖尿病动物模型研究提供了高敏评估指标。
• 与对照组相比，PG-102显著保留体重，而司美格鲁肽与替尔泊肽均加剧体重下降，表明PG-102成功解耦血糖控制与恶病质，为伴有体重下降的晚期T2D患者提供了治疗新方向。
• 组织学分析显示PG-102显著保护胰岛β细胞面积并减少α细胞扩张，Ki67染色提示其维持β细胞增殖能力，表明GLP-1R与GLP-2R协同激活对β细胞存活至关重要，建议后续研究聚焦于β细胞再生机制。
• PG-102在脂肪细胞与肌管中显著增强葡萄糖摄取，且该效应主要由GLP-2R介导，提示其改善胰岛素敏感性的机制独立于促胰岛素分泌，为胰岛素抵抗研究提供了新靶点。
• 共聚焦成像显示PG-102诱导GLP-1R与GLP-2R顺式共结合，延缓受体内吞并促进协同转运，而单药或联合用药则导致快速受体解离，揭示双特异性设计的结构优势，建议利用受体互作模型优化下一代多特异性分子。
• I期试验显示PG-102半衰期达107–118小时，Tmax为48–72小时，具有缓慢吸收与长效暴露特征，且GI不良事件多为轻中度，恶心发生率仅25%，显著低于传统GLP-1RAs，表明其药代动力学优化可能提升耐受性，支持在临床监测中简化滴定方案。

研究意义与展望

该研究为晚期2型糖尿病治疗提供了全新范式，强调在血糖控制之外，维持代谢稳态与身体成分的重要性。PG-102的双受体机制不仅增强β细胞保护，还通过GLP-2R介导的外周葡萄糖利用与抗炎作用，实现系统性代谢改善。这一策略尤其适用于老年、瘦型或肌少症T2D患者，填补了当前疗法的空白。从药物开发角度看，PG-102的成功验证了双特异性受体激动剂的可行性，提示未来可探索更多肠促胰素受体组合（如GIPR/GLP-2R）以进一步优化疗效与安全性。

 

为支持糖尿病及代谢疾病机制研究，赛业生物提供专业的表型分析服务，涵盖葡萄糖耐量试验（GTT）、胰岛素耐受试验（ITT）、代谢笼监测、组织病理学与分子检测等。我们采用标准化流程与SPF级动物设施，确保数据可靠性，帮助研究人员全面评估基因修饰动物模型的代谢表型，验证药物靶点并解析作用机制。

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结语

PG-102代表了一种机制创新的双特异性GLP-1/GLP-2受体激动剂，其在晚期2型糖尿病模型中展现出前所未有的血糖控制能力，同时避免传统疗法引发的体重下降问题。通过整合β细胞保护、外周葡萄糖利用与抗炎效应，PG-102不仅解决了现有肠促胰素疗法在疗效与耐受性上的双重瓶颈，也为伴有非自主性体重下降的高危患者提供了精准治疗选择。其I期试验的良好安全性与药代特征进一步支持进入更大规模临床研究。从实验室到临床，PG-102的成功开发凸显了多靶点协同干预在复杂代谢疾病中的巨大潜力，有望重塑晚期T2D的照护体系，推动治疗目标从“降糖”向“代谢整体修复”转变。该研究为2型糖尿病的机制研究与新药开发树立了新标杆，提示未来应更重视受体共激活的时空动态与组织特异性效应。

 

Sang-In Yang, Sae Won Kim, Kyung-Hwa Son, Jae-Il Roh, and Young Chul Sung. Bispecific GLP-1/GLP-2 agonism in advanced type 2 diabetes: preclinical characterization and a randomized, double-blind, placebo-controlled phase I trial. Nature Communications.