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该研究系统描绘了KRASG12C抑制剂耐药的分子图谱，为非小细胞肺癌和结直肠癌的耐药机制研究与后续治疗策略设计提供了关键实验依据。
文献概述
本文《Genomic landscape of clinically acquired resistance alterations in patients treated with KRASG12C inhibitors》，发表于《Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology》杂志，系统探讨了接受KRASG12C抑制剂治疗的癌症患者在疾病进展后出现的获得性基因组改变。研究整合了来自多个中心的143例患者的cfDNA测序数据，全面刻画了耐药相关的RAS/MAPK通路变异谱，并通过工程细胞模型验证其功能意义。此外，研究评估了新型KRAS抑制剂对这些耐药突变的抑制潜力，为克服耐药提供了新思路。背景知识
目前，KRAS突变是实体瘤中最常见的致癌驱动因素之一，尤其在非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）中高频发生。长期以来，KRAS被视为“不可成药”靶点，直到KRASG12C特异性共价抑制剂如sotorasib和adagrasib的问世。尽管这些药物在NSCLC中展现出约30–40%的客观缓解率，但在CRC中单药活性有限，且几乎所有患者最终都会因获得性耐药而进展。当前研究瓶颈在于耐药机制的高度异质性，包括KRAS扩增、NRAS突变、MAP2K1突变、BRAF融合等，且不同肿瘤类型间存在显著差异。此外，部分耐药机制涉及非基因组改变，如EMT或组织学转化，进一步增加了治疗挑战。本研究的切入点在于系统性整合多中心临床队列数据，结合功能验证与新型抑制剂药效评估，全面解析KRASG12C抑制剂耐药的基因组景观，并探索下一代KRAS靶向策略的临床转化潜力。
研究方法与核心实验
研究采用多中心回顾性队列设计，纳入143例接受KRASG12C抑制剂治疗后进展的癌症患者，通过分析其进展后血浆cfDNA的高通量测序数据，系统鉴定获得性基因组改变。测序平台包括GuardantOMNI、Guardant360 CDx和FoundationOne Liquid CDx，确保检测覆盖KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、MAP2K1等RAS/MAPK通路关键基因。为验证候选耐药变异的功能，研究构建了携带不同耐药突变的双突变MIA PaCa-2细胞系（内源性KRASG12C背景），通过细胞活力实验评估sotorasib、adagrasib、divarasib等抑制剂的IC50变化。同时，研究评估了三种新型KRAS抑制剂——RM-018（RAS(ON) G12C三元复合物抑制剂）、Pan-KRAS-IN-1（KRAS选择性抑制剂）和RMC-7977（RAS(ON)多选择性三元复合物抑制剂）在这些模型中的活性，揭示其克服耐药的潜力。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为药物开发提供了明确的耐药靶点图谱，支持开发针对不同耐药机制的精准KRAS抑制剂组合或序贯策略。对于临床监测，cfDNA动态监测可在影像学进展前数月发现耐药克隆，为早期干预提供窗口。此外，研究强调了疾病建模的重要性——构建携带多种耐药突变的细胞和动物模型，将有助于系统评估新型KRAS抑制剂的广谱活性与耐药边界，推动更有效治疗方案的诞生。
结语
本研究通过大规模临床队列与功能验证实验，系统揭示了KRASG12C抑制剂获得性耐药的基因组复杂性，特别是在结直肠癌中高频出现的多克隆RAS/MAPK通路激活。研究不仅明确了KRAS扩增、激活突变和开关-II口袋突变等关键耐药机制，更重要的是，通过评估新型KRAS抑制剂，提出了克服这些耐药的可行策略——RAS(ON)三元复合物抑制剂和泛KRAS抑制剂展现出广谱抗耐药活性。从实验室到临床，这些发现为设计耐药后治疗方案提供了分子依据，推动了从“单一抑制剂”向“耐药机制导向”的精准治疗模式转变。未来，结合cfDNA动态监测与耐药机制解析，有望实现个体化序贯治疗，显著延长KRAS突变肿瘤患者的生存期。该研究为非小细胞肺癌和结直肠癌的精准治疗体系奠定了重要基石，标志着KRAS靶向治疗进入克服耐药的新阶段。
