Science immunology | CLDN18.2-LILRB2互作促进髓系免疫抑制并驱动肿瘤进展

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该研究揭示了肿瘤细胞通过CLDN18.2与髓系细胞上LILRB2的直接互作重塑免疫微环境，为设计靶向髓系检查点的联合疗法提供了新策略，尤其对“冷肿瘤”的干预具有重要启发。

 

文献概述

本文《Claudins interact with LILRB immune inhibitory receptors to promote myeloid immunosuppression in cancer》，发表于《Science immunology》杂志，系统探讨了紧密连接蛋白CLDN18.2与免疫抑制受体LILRB2在肿瘤微环境中的跨细胞互作机制。研究发现该轴通过双向信号传导强化髓系来源抑制性细胞（MDSC）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的免疫抑制功能，并抑制T细胞活性，从而促进肿瘤免疫逃逸。通过多组患者队列的空间转录组分析，证实LILRB2^hi巨噬细胞与CLDN18.2⁺肿瘤细胞的空间邻近性可预测不良预后，提示其作为潜在生物标志物的价值。

背景知识

目前在胃癌、胰腺癌等上皮性肿瘤中，尽管CLDN18.2已被确立为治疗靶点，如单抗zolbetuximab的应用，但其在免疫调节中的功能长期被忽视。髓系细胞在肿瘤微环境中高度富集，且是构建免疫抑制性TME的关键介质，然而驱动其功能极化的信号网络仍不完全清楚。现有免疫检查点疗法主要聚焦T细胞耗竭，对髓系检查点的干预仍处于早期阶段。LILRB2作为重要的免疫抑制性受体，虽知其结合MHC-I等配体，但其在实体瘤中与肿瘤细胞配体的互作机制尚属空白。本研究的切入点在于系统筛选跨膜蛋白互作网络，首次揭示CLDN家族是LILRB2和LILRB5的高亲和力配体，打破了以往认为紧密连接蛋白仅参与屏障功能的观念，为理解肿瘤-免疫互作提供了全新维度。

 

针对CLDN18.2阳性肿瘤的免疫治疗研究，赛业生物提供全人源化抗体小鼠模型（HUGO-Ab®），可用于高效筛选高亲和力、低免疫原性的抗CLDN18.2全人源抗体，加速治疗性抗体药物的发现与开发，适用于肿瘤免疫治疗和自身免疫疾病研究。

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研究方法与核心实验

作者采用高通量膜蛋白互作筛选结合LILRB2嵌合受体报告系统，系统验证了CLDN18.2与LILRB2的特异性结合，并通过表面等离子共振和共免疫沉淀确认其直接相互作用。利用点突变和结构域缺失实验，明确CLDN18.2的ECL1结构域中GLW基序是结合LILRB2的关键位点，而LILRB2的D1-D3结构域介导该互作。为探究其生物学功能，研究构建了髓系特异性表达LILRB2的转基因小鼠（LILRB2-Tg;LysM-Cre），在免疫活性背景下模拟人源受体功能。通过移植表达CLDN18.2的MC38肿瘤细胞，证实该轴显著促进肿瘤生长和转移。此外，采用人源化小鼠模型（NSG-SGM3 + 人CD34⁺细胞），验证了CLDN18.2-LILRB2互作在人免疫系统中的保守性及其对髓系细胞功能的重编程作用。

关键结论与观点

• CLDN18.2通过其ECL1结构域直接结合LILRB2，激活下游SHP-1/2信号，抑制NF-κB通路并激活STAT1/3，上调PD-L1和IDO1表达，增强MDSC的免疫抑制功能。该发现提示CLDN18.2不仅是肿瘤抗原，更是免疫调节配体，未来靶向该轴可协同增强抗PD-1疗效。
• 空间转录组分析显示LILRB2^hi巨噬细胞与CLDN18.2⁺肿瘤细胞的邻近性与患者预后显著相关，提示该空间轴可作为“冷肿瘤”的潜在生物标志物，指导LILRB2靶向治疗的患者筛选。
• LILRB2阻断抗体可逆转CLDN18.2诱导的免疫抑制表型，恢复T细胞活性，并与抗PD-L1联用产生协同抗肿瘤效应。这为临床开发LILRB2单抗或双抗提供了坚实依据，尤其适用于CLDN18.2高表达肿瘤。
• CLDN18.2-LILRB2互作触发双向信号：除激活髓系细胞外，也通过ERK/AKT通路促进肿瘤细胞增殖。这揭示了肿瘤微环境中跨谱系信号交流的新机制，提示靶向该互作可同时抑制肿瘤自主性和非自主性生长。

研究意义与展望

该研究从根本上拓展了对CLDN蛋白功能的认知，将其从结构蛋白重新定义为免疫调节配体，为开发新型免疫检查点抑制剂提供了全新靶点。在药物开发层面，靶向LILRB2或阻断CLDN18.2-LILRB2互作的生物制剂（如单抗、双特异性抗体）有望成为现有免疫疗法的有效补充，尤其对T细胞浸润不足的“冷肿瘤”。在临床监测方面，空间邻近性指标可作为潜在生物标志物用于患者分层，提升治疗响应预测准确性。此外，该机制可能不仅限于CLDN18.2，其他CLDN家族成员在特定病理条件下也可能通过类似机制调控免疫，值得进一步探索。

 

为研究CLDN18.2-LILRB2信号轴在体内的功能，赛业生物提供定制基因敲入与人源化小鼠模型服务，可构建条件性表达或人源化LILRB2的免疫系统人源化小鼠，结合肿瘤移植模型，用于评估靶向药物的体内药效，支持肿瘤免疫治疗和基因功能研究。

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结语

本研究揭示了肿瘤细胞通过CLDN18.2与髓系细胞LILRB2的直接互作，构建免疫抑制性微环境的新机制。这一发现不仅解释了部分CLDN18.2靶向治疗疗效异质性的可能原因，更提出了联合靶向CLDN18.2与LILRB2的治疗新策略。从实验室到临床，该轴为“冷肿瘤”提供了可靶向的免疫逃逸通路，有望通过恢复髓系细胞的免疫激活潜能，增强抗肿瘤免疫应答。未来，基于该机制的生物标志物开发和临床转化研究，将为胃癌、胰腺癌等CLDN18.2高表达肿瘤患者带来更精准的免疫治疗方案，成为重塑肿瘤免疫微环境的关键干预节点。

 

Xiaoye Liu, Ryan Huang, Zhiqiang Ku, Zhiqiang An, and Cheng Cheng Zhang. Claudins interact with LILRB immune inhibitory receptors to promote myeloid immunosuppression in cancer. Science immunology.