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该研究为HR-阴性、HER2-low晚期乳腺癌提供了新的免疫联合抗体药物偶联物治疗策略，提示在PD-L1非选择人群中仍可获得持久应答，对肿瘤免疫治疗临床方案设计具有直接参考价值。
文献概述
本文《First-line durvalumab in combination with trastuzumab deruxtecan in women with locally advanced unresectable or metastatic, hormone-receptor-negative, HER2-low breast cancer: multicenter, open-label, phase 1b/2 BEGONIA platform trial》，发表于《Nature Cancer》杂志，系统探讨了度伐利尤单抗联合德曲妥珠单抗（T-DXd）在HR阴性、HER2-low晚期乳腺癌患者中的一线治疗疗效与安全性。研究基于BEGONIA平台试验第六队列，纳入58例患者，旨在评估该双药组合的客观缓解率（ORR）、持续缓解时间（DoR）、无进展生存期（PFS）及总生存期（OS），并分析其安全性特征。研究结果表明，尽管未达到预设的ORR目标（66.6%），但62.1%的ORR与长达15.2个月的中位DoR显示出明确的临床意义，为HER2-low人群提供了超越传统化疗的治疗选择。背景知识
三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌的15–20%，其特征为缺乏ER、PR和HER2过表达，导致治疗手段受限，预后较差。尽管免疫检查点抑制剂联合化疗已在PD-L1阳性TNBC中取得一定进展，但多数患者仍为PD-L1阴性，且疾病进展迅速。近年来，HER2-low作为新的治疗靶点被广泛认可，定义为IHC 1+或2+且无ERBB2扩增。T-DXd作为一种新型抗体–药物偶联物（ADC），其“旁观者效应”机制使其在HER2-low甚至HER2-ultralow（IHC 0）肿瘤中仍具活性。然而，目前ADC药物在TNBC中的疗效受限于单药应答持久性不足及耐药机制不清，亟需联合策略增强抗肿瘤免疫应答。本研究正是基于T-DXd可上调肿瘤微环境CD8+ T细胞浸润与PD-L1表达的临床前证据，提出联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗的合理组合，旨在克服免疫抑制微环境，实现协同抗肿瘤效应。
研究方法与核心实验
研究采用多中心、开放标签、1b/2期BEGONIA平台试验设计，纳入58例局部晚期不可切除或转移性HR-阴性、HER2-low乳腺癌女性患者，接受度伐利尤单抗（1120 mg Q3W）联合T-DXd（5.4 mg/kg Q3W）作为一线治疗。主要终点为ORR与安全性，次要终点包括DoR、PFS和OS。所有患者均进行基线影像学评估，并每6周进行RECIST v1.1评估。安全性方面，特别关注免疫相关不良事件（irAEs）与药物相关间质性肺病（ILD）或肺炎。此外，研究进行了中心实验室对HER2表达的回顾性IHC检测，以探索局部与中心判读的一致性及疗效相关性。中位随访20.6个月，数据显示ORR为62.1%（95% CI: 48.4–74.5），其中完全缓解（CR）率为1.7%，部分缓解（PR）率为60.3%。中位DoR为15.2个月，中位PFS为12.6个月，中位OS达30.3个月。值得注意的是，即使在PD-L1阴性患者中（占79.3%），ORR仍达65.2%，提示疗效不依赖PD-L1状态。中心HER2检测显示62%患者被重新分类为IHC 0（含膜染色或无膜染色），但疗效仍可在这些患者中观察到，提示T-DXd在HER2-ultralow状态下仍具活性。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为HR-阴性、HER2-low乳腺癌患者提供了一种高效的一线治疗选择，突破了传统TNBC治疗依赖化疗与PD-L1筛选的局限。其持久应答与长生存获益提示该联合方案可能成为新的标准治疗候选。然而，HER2检测异质性问题凸显了当前生物标志物判读的不一致性，亟需标准化IHC流程与辅助技术提升准确性。此外，ILD风险虽可控，但仍需个体化管理策略，尤其在老年或肺部基础疾病患者中。从药物开发角度看，该研究支持进一步探索ADC与免疫检查点抑制剂的协同机制，例如通过单细胞测序解析肿瘤微环境动态变化，或利用人源化小鼠模型验证联合效应。
结语
本研究确立了度伐利尤单抗联合德曲妥珠单抗在HR阴性、HER2-low晚期乳腺癌一线治疗中的重要地位。其高缓解率、持久应答与可接受安全性为这一难治人群带来了新希望。尽管未达到预设ORR终点，但30.3个月的中位OS远超历史对照，提示该方案可能显著改善患者预后。研究同时揭示了HER2-low定义的复杂性，中心检测显示多数患者实际为HER2 IHC 0，但仍可获益，挑战了传统HER2分类边界，提示未来需更精准的分子分型策略。此外，联合治疗未增加严重irAEs，但ILD发生率略升，强调需加强临床监测与患者教育。从转化医学角度看，该研究为ADC与免疫治疗联合提供了高质量临床证据，推动了从“化疗+免疫”向“靶向+免疫”的治疗模式升级。未来研究应聚焦于生物标志物优化、耐药机制解析及更安全的给药方案探索，以实现个体化精准治疗。该成果有望重塑HER2-low乳腺癌的治疗格局，成为连接实验室发现与临床实践的关键桥梁。
