Journal of Clinical Oncology | c-MET 抗体药物偶联物 Temab-A 在晚期结直肠癌中的 I 期临床研究

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该研究为 mCRC 晚线治疗提供了新的靶向策略，支持以 c-MET 蛋白表达水平作为生物标志物指导患者分层，对后续临床试验设计具有重要参考价值。

 

文献概述

本文《Phase I Study of Telisotuzumab Adizutecan (Temab-A, ABBV-400), a Novel c-Met Antibody-Drug Conjugate, in Patients With Late-Line Colorectal Cancer and Advanced Solid Tumors》，发表于《Journal of Clinical Oncology》杂志，系统探讨了新型抗体药物偶联物 Temab-A 在晚期实体瘤，特别是微卫星稳定、BRAF野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者中的安全性、药代动力学及初步疗效。研究采用剂量递增与扩展设计，确立了推荐II期剂量，并探索了c-MET蛋白表达与疗效的相关性，为后续临床开发提供了关键依据。

背景知识

转移性结直肠癌（mCRC）在经过标准治疗后进展的患者中，治疗选择极为有限，尤其对于微卫星稳定（MSS）且BRAF野生型的患者，目前三线治疗的中位无进展生存期（PFS）不足6个月，存在显著未满足的临床需求。尽管靶向治疗在其他瘤种中取得突破，但针对mCRC的精准靶点仍匮乏。c-MET信号通路在约50%-70%的mCRC中高表达，与肿瘤侵袭性及不良预后相关，是潜在的治疗靶点。然而，小分子c-MET抑制剂在mCRC中的疗效有限，可能与肿瘤异质性和信号通路旁路激活有关。因此，采用抗体药物偶联物（ADC）策略，通过靶向c-MET将细胞毒性药物精准递送至肿瘤细胞，成为克服传统靶向治疗局限性的新方向。Temab-A正是基于这一理念设计，结合了抗c-MET抗体与拓扑异构酶I抑制剂（Top1i）payload，旨在实现高效且选择性的肿瘤杀伤。

 

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研究方法与核心实验

研究采用开放标签、多中心的I期设计，分为剂量递增和mCRC剂量扩展两个阶段。在剂量递增部分，纳入晚期实体瘤患者，使用贝叶斯最优区间（BOIN）设计评估不同剂量Temab-A（1.6–6.0 mg/kg Q3W）的安全性与耐受性，主要终点为剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）。在mCRC扩展队列中，BRAF野生型、MSS患者随机接受1.6、2.4或3.0 mg/kg Q3W治疗，以评估疗效和进一步确认安全性。所有患者均进行c-MET蛋白表达的回顾性IHC检测，使用SP44抗体，定义≥10%肿瘤细胞呈现3+染色为阳性。药代动力学（PK）分析涵盖偶联物、总抗体及游离payload的半衰期与暴露量。关键疗效终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、PFS和OS。

关键结论与观点

• 在57例剂量递增患者中，3.0 mg/kg Q3W被确定为MTD，更高剂量出现剂量依赖性血液学毒性，提示该剂量为安全上限。这一发现为后续研究提供了明确的剂量探索边界。
• 在122例mCRC患者中，Temab-A整体ORR达15.6%，DCR为74.6%，中位DOR为5.9个月，表明其具有显著的抗肿瘤活性。该数据优于部分现有三线疗法，提示其临床价值。
• 2.4 mg/kg与3.0 mg/kg Q3W剂量组的ORR分别为17.5%和24.4%，均高于1.6 mg/kg组，显示疗效呈剂量依赖趋势。然而，3.0 mg/kg组的相对剂量强度较低（86.5%），提示高剂量可能影响长期治疗依从性。
• 安全性分析显示，任何级别TEAE发生率为100%，常见为胃肠和血液学毒性。3级及以上TEAE发生率为74%，但治疗相关停药率仅为10%，死亡率为3%，表明毒性可控。ILD发生率低（6%），多数为1-2级，支持其可管理性。
• 探索性生物标志物分析显示，在接受≥2.4 mg/kg Q3W的患者中，c-MET高表达（≥10%|3+）者ORR达36.0%，显著高于低表达者（12.0%），验证了c-MET作为预测性生物标志物的潜力，支持未来富集策略。

研究意义与展望

该研究确立了Temab-A在mCRC中的RP2D为2.4 mg/kg Q3W，兼顾疗效与长期耐受性，为后续II期研究提供了坚实基础。其机制上通过ADC实现靶向递送，克服了传统小分子抑制剂的局限，代表了c-MET靶向治疗的新范式。生物标志物分析强化了精准医疗在mCRC中的应用，提示应结合c-METIHC检测筛选获益人群。

从药物开发角度看，Temab-A的成功为其他c-MET高表达肿瘤（如NSCLC、GEA）的治疗提供了新思路。其payload为Top1i，与传统化疗机制不同，可能克服对伊立替康耐药的患者。未来研究应探索其联合免疫治疗或靶向药物的潜力，尤其是在MSS/pMMR这类免疫冷肿瘤中。

 

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结语

本研究首次报道了c-MET靶向ADC药物Temab-A在晚期结直肠癌患者中的I期临床数据，证实其在经多线治疗失败的mCRC患者中具有可管理的安全性与显著的抗肿瘤活性。推荐II期剂量2.4 mg/kg Q3W在保持高相对剂量强度的同时，展现出优于现有疗法的疗效趋势。尤为关键的是，研究验证了c-MET蛋白表达水平与疗效的正相关性，为精准患者筛选提供了强有力的生物标志物依据。这一成果不仅填补了mCRC后线治疗的靶向空白，更推动了ADC药物在消化道肿瘤中的应用。从实验室到临床，Temab-A的成功开发体现了从靶点发现、药物设计到生物标志物驱动临床试验的完整转化路径。未来，其在更大规模III期试验中的验证，以及与现有标准治疗的头对头比较，将决定其是否能成为mCRC三线治疗的新标准。同时，该研究也为其他c-MET驱动肿瘤的ADC治疗策略提供了重要参考，具有广泛的转化医学价值。

 

Manish R Sharma, John Powderly, Yasutoshi Kuboki, Carla Biesdorf, and David Sommerhalder. Phase I Study of Telisotuzumab Adizutecan (Temab-A, ABBV-400), a Novel c-Met Antibody-Drug Conjugate, in Patients With Late-Line Colorectal Cancer and Advanced Solid Tumors. Journal of Clinical Oncology.