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该研究为复发胶质母细胞瘤的免疫治疗提供了新的安全性和初步疗效数据，提示LAG-3与PD-1双免疫检查点阻断可能在特定肿瘤微环境中增强抗肿瘤免疫反应，为后续生物标志物驱动的临床试验设计提供了重要参考。
文献概述
本文《Anti-LAG-3 with or without anti-PD-1 in recurrent glioblastoma: a phase 1 trial》，发表于《Nature Medicine》杂志，系统探讨了抗LAG-3抗体relatlimab单药或联合抗PD-1抗体nivolumab在复发胶质母细胞瘤（GBM）患者中的安全性、耐受性及初步免疫学效应。研究采用多中心、开放标签、I期设计，纳入46例患者，评估了剂量递增方案，并结合新辅助治疗窗口探索了药物对肿瘤微环境（TME）的免疫调节作用。结果表明，两种治疗方案均具有可接受的安全性，联合疗法虽出现部分3–4级不良事件，但未观察到单药治疗相关剂量限制性毒性。此外，研究发现新辅助治疗可促进肿瘤内CD8+ T细胞浸润，且长期生存者肿瘤中存在更强的干扰素信号和T细胞克隆性，提示潜在的响应预测标志物。背景知识
胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度侵袭性原发性脑肿瘤，尽管接受最大安全切除、放疗和替莫唑胺化疗，中位总生存期仍仅为约14个月。标准治疗后复发GBM对现有疗法高度耐药，尤其对靶向PD-1和CTLA-4的免疫检查点抑制剂普遍无响应，其治疗瓶颈在于高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME）。该微环境特征包括T细胞耗竭、髓系来源的抑制性细胞（MDSC）富集以及多种免疫检查点分子的共表达，如LAG-3、TIM-3和TIGIT。LAG-3（CD223）是一种在耗竭T细胞上高表达的抑制性受体，通过抑制CD8+ T细胞功能并促进调节性T细胞（Treg）活性，介导免疫逃逸。临床前研究显示，联合阻断LAG-3与PD-1可协同恢复T细胞功能，已在黑色素瘤中显示出优于单药的无进展生存获益。因此，研究者提出假设：在GBM中靶向LAG-3，尤其是联合PD-1阻断，可能克服免疫治疗抵抗。本研究的切入点在于首次系统评估relatlimab在GBM中的安全性，并利用新辅助设计直接分析药物对TME的动态重塑作用，结合多组学手段探索响应相关的生物标志物，为后续精准免疫治疗策略提供机制依据。
研究方法与核心实验
研究采用多中心、开放标签、I期临床试验设计（ABTC 1501, NCT02658981），纳入46例经组织学确诊的复发GBM患者，分为relatlimab单药组（n=23）和relatlimab联合nivolumab组（n=23）。通过剂量递增确定最大耐受剂量（MTD），单药组MTD为800 mg，联合组为160 mg relatlimab + 240 mg nivolumab。部分患者接受新辅助治疗（术前单次给药），以便获取治疗后手术样本进行免疫相关分析。安全性评估依据NCI CTCAE v5.0标准，疗效评估采用mRANO标准。免疫相关分析包括：多重免疫荧光（mIF）检测肿瘤内T细胞浸润；NanoString nCounter平台进行FFPE样本基因表达谱分析；T细胞受体（TCR）测序评估T细胞克隆性；以及通过MIBI-TOF进行空间蛋白质组学分析。这些实验体系共同构建了从系统性毒性到肿瘤微环境重塑的多层次证据链，支撑了药物安全性、免疫激活效应及潜在响应标志物的发现。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为GBM的免疫治疗开辟了新路径，证实靶向LAG-3在复发GBM中具有可行性。其最大价值在于利用新辅助设计获取治疗前后配对样本，直接揭示了药物对TME的重塑作用，为理解免疫检查点抑制剂在冷肿瘤中的作用机制提供了宝贵数据。研究强调，单纯T细胞浸润不足以预测疗效，而需结合基线干扰素信号、T细胞克隆性及髓系细胞状态等多维度特征构建预测模型，这对未来精准筛选获益人群至关重要。
从药物开发角度看，该研究支持推进抗LAG-3联合抗PD-1在GBM中的II期验证（如Alliance A077201试验），并建议将干扰素基因特征和T细胞受体库作为富集标志物。此外，研究提示髓系细胞在免疫治疗响应中的关键作用，提示未来联合靶向髓系抑制通路（如CSF-1R、CD47）可能进一步增强疗效。对于临床监测，动态检测外周血T细胞克隆性变化可能成为非侵入性疗效预测工具。
结语
本研究是首个系统评估抗LAG-3疗法在复发胶质母细胞瘤中的临床探索，确立了relatlimab单药及联合nivolumab的安全性，并提供了初步的免疫学和生存信号。研究通过创新的新辅助设计，揭示了LAG-3阻断可促进CD8+ T细胞浸润，并识别出基线干扰素信号和T细胞克隆性作为潜在响应标志物，为破解GBM免疫治疗耐药机制提供了关键线索。尽管未设随机对照，但联合治疗组52.2%的12个月总生存率显著高于历史数据，强烈支持进一步验证。该工作不仅推动了LAG-3靶向药物在神经肿瘤中的开发，更强调了多组学分析在指导精准免疫治疗中的核心作用。从实验室到临床，这些发现为设计生物标志物驱动的II/III期试验奠定了基础，有望在未来改善GBM患者的预后，成为重塑GBM免疫治疗格局的重要一步。研究同时提示，未来的成功可能依赖于联合策略，靶向T细胞耗竭与髓系抑制双重通路，实现更持久的抗肿瘤免疫应答。
