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该研究揭示了动脉粥样硬化中机械力感知与内皮细胞代谢重编程的耦联机制，为开发靶向CD38的抗血栓策略提供了全新视角。
文献概述
本文《LATS1/2-CD38 Metabolic Rewiring Links Senescence to Intraplaque Thrombosis》，发表于《Circulation research》杂志，系统探讨了内皮细胞中LATS1和LATS2在扰流（d-flow）诱导的斑块内血栓形成中的关键作用。研究发现，LATS1/2缺失导致内皮细胞进入一种名为“衰老相关干性”（SAS）的独特状态，该状态兼具增殖与衰老特征，并通过CD38驱动的代谢重编程促进斑块内血栓。该工作整合了空间蛋白质组、代谢组与多组学成像技术，揭示了从机械信号到代谢失调再到血栓形成的完整通路。背景知识
1. 该研究解决的动脉粥样硬化痛点：斑块破裂和侵蚀是急性冠脉综合征的主要原因，而斑块内血栓常发生在血流扰动区域。然而，扰流如何驱动内皮功能障碍并促发血栓尚不明确。现有模型难以模拟人类斑块中内皮衰老与增殖共存的复杂状态，限制了治疗靶点的发现。
2. 目前CD38的研究瓶颈：CD38是NAD+代谢的关键酶，传统认为其高表达促进细胞衰老。然而，其在内皮细胞中的双重作用——既参与衰老又可能支持增殖——尚未被系统解析。尤其在扰流环境下，CD38如何被调控及其下游代谢效应仍不清楚。
3. 选题切入点：作者聚焦于Hippo通路核心激酶LATS1/2，其作为内皮机械转导的重要节点，可能连接扰流与内皮表型转换。通过构建内皮特异性LATS1/2敲除小鼠模型，结合人类动脉粥样硬化样本分析，研究系统揭示了LATS1/2–CD38–SUOX–线粒体复合物V反向模式这一全新信号轴，填补了机械力感知与血栓形成之间的机制空白。
研究方法与核心实验
作者采用诱导型内皮特异性LATS1/2双敲除小鼠（EKO）结合部分颈动脉结扎（PLCL）模型，模拟扰流环境。通过tamoxifen诱导实现时空控制的基因删除，避免全身敲除导致的致死性表型。利用AAV8-PCSK9联合高脂饮食构建高胆固醇血症模型，增强动脉病变表型。使用成像质谱流式（IMC）、COMET™多荧光成像和空间代谢组学技术，实现了在单细胞分辨率下对斑块微环境的多维度解析。这些技术不仅揭示了内皮细胞的异质性，还精确映射了CD38、SUOX、Ki67等标志物的空间分布与共表达关系。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为药物开发提供了全新靶点——CD38。其抑制剂不仅可能缓解NAD+耗竭，还能纠正线粒体功能障碍，从而同时干预衰老与血栓两大病理过程。相较于传统抗血小板药物，靶向CD38可能更精准地作用于病变内皮，减少全身出血风险。
在临床监测方面，斑块内皮的SAS表型或可作为高危斑块的新型标志物。通过检测CD38、SUOX或亚硫酸盐水平，有望识别易破裂斑块，实现早期干预。
在疾病建模上，该研究建立了更贴近人类病理的动脉粥样硬化模型，特别是再现了人类斑块中内皮增殖与衰老并存的特征。未来可利用此模型测试靶向代谢重编程的疗法，推动从“抗增殖”到“代谢稳态恢复”的治疗范式转变。
结语
本研究系统揭示了LATS1/2–CD38–SUOX轴在连接扰流、内皮代谢重编程与斑块内血栓形成中的核心作用。其发现的“衰老相关干性”表型，打破了传统认为衰老与增殖互斥的观念，为理解动脉粥样硬化斑块不稳定性提供了全新框架。从实验室到临床，该通路不仅为高危患者识别提供了潜在生物标志物，也为开发非抗血小板类抗血栓药物开辟了新路径。特别是CD38作为可药靶点，其抑制剂有望在不增加出血风险的前提下稳定斑块，成为未来动脉粥样硬化照护体系的重要组成部分。该工作强调了代谢干预在心血管疾病治疗中的潜力，标志着从单纯抗栓向“代谢稳态修复”的战略升级。
