Nature Communications | PD-L1阴性晚期非小细胞肺癌一线治疗中Cadonilimab联合化疗的疗效与安全性研究

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该研究为PD-L1阴性晚期非小细胞肺癌患者提供了新的联合免疫治疗策略，提示双特异性抗体在难治性肿瘤中可能克服传统免疫检查点抑制剂的局限性，对免疫治疗耐药机制研究和临床方案优化具有重要参考价值。

 

文献概述

本文《Cadonilimab plus chemotherapy as first-line treatment in PD-L1-negative advanced non-small cell lung cancer: a phase II clinical trial》，发表于《Nature Communications》杂志，系统探讨了PD-1/CTLA-4双特异性抗体Cadonilimab联合化疗在PD-L1阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的一线治疗效果与安全性。研究采用多中心、单臂设计，纳入50例患者，主要终点为12个月无进展生存（PFS）率，并探索了基于循环游离DNA（cfDNA）甲基化的分子响应预测模型。研究结果显示出优于历史对照的疗效信号，且安全性可控，为该难治人群提供了潜在新治疗路径。

背景知识

PD-L1阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌治疗中的重大临床挑战，这类患者占所有晚期NSCLC的近一半，但对单药PD-1/PD-L1抑制剂响应率极低，现有标准治疗——PD-1抑制剂联合化疗——在该亚组中仅带来有限生存获益，中位PFS约为6.5个月，且部分患者迅速进展。尽管CTLA-4与PD-1双免疫阻断在部分研究中显示出优于化疗的潜力，但其显著增加的毒性（如irAE发生率高、治疗相关死亡风险上升）限制了广泛应用。因此，如何在增强抗肿瘤免疫活性的同时控制毒性，成为该领域核心瓶颈。本研究的切入点在于采用新型双特异性抗体Cadonilimab，其通过单一分子同时靶向PD-1和CTLA-4，理论上可增强T细胞活化与肿瘤微环境浸润，同时减少Fc介导的脱靶毒性。此外，研究创新性地引入cfDNA甲基化动态监测，试图在影像学评估前早期预测治疗响应，为精准免疫治疗提供新工具。

 

针对PD-L1阴性非小细胞肺癌的机制研究与药物开发，赛业生物提供全基因组人源化小鼠模型（HUGO-GT®），支持原位基因替换与精准模拟人类基因表达调控，适用于肿瘤免疫、基因治疗等领域，助力构建更贴近真实生物机制的临床前研究模型。

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研究方法与核心实验

研究采用多中心、单臂、II期设计（LungCadX），纳入50例PD-L1 TPS < 1%的晚期NSCLC患者，所有患者接受Cadonilimab（10mg/kg Q3W）联合铂类双药化疗（鳞癌：紫杉醇+卡铂；非鳞癌：培美曲塞+卡铂），共4周期，随后以Cadonilimab联合培美曲塞维持治疗。主要终点为12个月PFS率，次要终点包括ORR、DoR、OS及安全性。生物标志物分析方面，通过酶转化法全基因组测序对基线（C1D1）和第3周期第1天（C3D1）的血浆cfDNA进行甲基化谱分析，识别差异甲基化片段（DMF），并计算DMF评分用于分子响应评估。研究使用RECIST v1.1标准进行影像学评估，并将分子响应与临床响应进行纵向对比。

关键结论与观点

• 12个月PFS率达到42.1%（95% CI: 29.6%–60.0%），显著高于历史对照（如KEYNOTE-189中30.1%），达到预设主要终点，提示Cadonilimab联合化疗在PD-L1阴性患者中具有显著临床活性，支持其作为潜在一线方案。
• 客观缓解率（ORR）达66.0%，疾病控制率（DCR）达100%，中位PFS为9.7个月，中位DoR为9.5个月，且鳞癌患者获益更显著（ORR 87.0%，中位PFS 12.9个月），表明该方案尤其适用于鳞状细胞癌亚型，可能与肿瘤免疫微环境差异有关。
• ≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为52.0%，常见为中性粒细胞减少、贫血，免疫相关不良事件（irAE）发生率为36.0%，≥3级irAE为12.0%，未发生TRAE相关死亡，表明Cadonilimab联合化疗整体安全性可控，毒性谱以化疗相关骨髓抑制为主，双特异性抗体设计可能降低了传统双免疫治疗的irAE风险。
• cfDNA甲基化动态变化可提前约5个周期（~105天）预测临床响应：C3D1时DMF评分下降者更可能在C8D1达到影像学缓解（PR），提示cfDNA甲基化可作为早期响应预测生物标志物，优于传统影像评估。
• 基线DMF评分可分层PFS风险：低风险组中位PFS为11.4个月，显著优于高风险组的6.9个月（P=0.032），多变量Cox分析确认其为独立预后因素（HR=0.419），表明cfDNA甲基化不仅可用于动态监测，还可用于基线风险分层，指导个体化治疗决策。

研究意义与展望

该研究为PD-L1阴性晚期NSCLC患者提供了首个II期证据支持双特异性抗体联合化疗的显著疗效，填补了该亚组精准治疗的空白。其成功推动了后续III期试验（如NCT05990127）的开展，有望确立新标准治疗。从药物开发角度，Cadonilimab的分子设计展示了双免疫靶向的优化路径——增强疗效同时控制毒性，为下一代免疫疗法提供模板。

在临床监测方面，cfDNA甲基化的应用展示了液体活检在免疫治疗响应早期预测中的巨大潜力，可减少无效治疗暴露，优化治疗决策。未来需在更大队列中验证该分子标志物的临床实用性。

从疾病建模角度，该研究提示需建立更贴近临床的模型系统，例如利用人源化小鼠模型模拟PD-L1阴性肿瘤微环境，以研究T细胞耗竭与双免疫阻断的机制，加速新药筛选与组合策略开发。

 

为加速肿瘤免疫治疗研究，赛业生物提供免疫系统人源化小鼠模型（如huHSC-C-NKG-ProF），可重建T、B、NK及髓系细胞，支持免疫检查点抑制剂、CAR-T/NK疗法等研究，适用于PD-L1阴性肿瘤微环境模拟与药效评价。

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结语

本研究确立了Cadonilimab联合化疗作为PD-L1阴性晚期非小细胞肺癌一线治疗的可行策略，展现出优于现有方案的疗效信号且安全性可控。其核心价值不仅在于提供新治疗选择，更在于验证了双特异性抗体在难治性肿瘤中的临床潜力，并通过cfDNA甲基化动态监测实现了治疗响应的早期预测与风险分层。这一整合“治疗-监测-预后”的精准免疫治疗框架，为未来个体化肺癌管理提供了范本。从实验室到临床，该研究推动了从传统影像评估向分子响应引导的转化，强调了液体活检在动态监测中的关键作用。同时，它也凸显了构建更精准的疾病模型（如人源化模型）以模拟PD-L1阴性微环境的重要性，为机制研究与药物开发提供工具。总体而言，该研究为改善PD-L1阴性NSCLC患者预后奠定了坚实基础，有望重塑该人群的照护体系。

 

Li Wang, Chuangzhou Rao, Qi Wang, Tianqing Chu, and Chunxia Su. Cadonilimab plus chemotherapy as first-line treatment in PD-L1-negative advanced non-small cell lung cancer: a phase II clinical trial. Nature Communications.