Nature Communications | 极低碳水化合物生酮饮食在子宫内膜癌患者中的可行性研究

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该研究为子宫内膜癌合并肥胖患者的代谢干预提供了直接的临床证据，提示极低碳水化合物饮食不仅安全可行，还可显著改善胰岛素抵抗并增强肿瘤微环境中的CD8+ T细胞浸润，为后续结合免疫治疗的临床策略设计提供了新方向。

 

文献概述

本文《Very low-carbohydrate ketogenic diet in treatment-naïve women with endometrial cancer and overweight: a randomized feasibility study》，发表于《Nature Communications》杂志，系统探讨了极低碳水化合物生酮饮食（VLCD）在未接受治疗且合并超重或肥胖的子宫内膜癌女性患者中的可行性、安全性及其对全身代谢和肿瘤生物学的影响。研究采用多中心、前瞻性、随机对照设计，在术前窗口期对患者进行短期饮食干预，并通过营养咨询、代谢监测和肿瘤组织分析综合评估干预效果。结果表明，VLCD在该人群中高度可行，耐受性良好，并能显著降低胰岛素水平，同时意外发现其可增强肿瘤边缘的CD8+ T细胞浸润。这些发现为代谢重编程在妇科肿瘤治疗中的应用提供了重要依据。

背景知识

子宫内膜癌是全球最常见的妇科恶性肿瘤，其发病率与肥胖密切相关，约50%的病例与超重或肥胖相关。肥胖通过诱导胰岛素抵抗、高胰岛素血症、慢性炎症和性激素失衡等机制促进子宫内膜癌的发生与进展。其中，PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常激活是子宫内膜癌中最常见的分子事件，超过90%的肿瘤存在该通路的基因突变，如PIK3CA激活或PTEN缺失。高胰岛素水平可进一步激活PI3K信号，形成促癌正反馈环。尽管已有大量证据支持高膳食血糖负荷与子宫内膜癌风险相关，但尚无研究系统评估低糖饮食对肿瘤微环境及免疫浸润的影响。因此，通过VLCD干预代谢紊乱，打破胰岛素-PI3K轴的促癌作用，并探索其对肿瘤免疫微环境的调节，成为一项具有转化潜力的切入点。此外，CD8+ T细胞作为抗肿瘤免疫的核心效应细胞，其浸润程度与多种癌症预后正相关，但其在子宫内膜癌中受饮食调控的机制仍不明确。

 

针对子宫内膜癌研究，赛业生物提供多种基因编辑小鼠模型，包括Pten、Pik3ca、Apc等关键基因的条件性敲除模型，可用于模拟人类子宫内膜癌的发生发展。结合高脂饮食诱导的肥胖模型，可构建肥胖合并子宫内膜癌的复合模型，用于研究代谢紊乱与肿瘤进展的相互作用机制。此外，提供免疫系统人源化小鼠模型，支持在人源免疫环境下评估CD8+ T细胞对肿瘤的浸润与杀伤功能，助力免疫治疗策略的开发。

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研究方法与核心实验

研究纳入19名确诊为子宫内膜癌且合并超重或肥胖的女性患者，随机分配至VLCD组（n=13）或标准饮食（SD）组（n=6），干预周期为21–28天，直至手术。VLCD组接受由研究团队提供的定制化生酮饮食餐食，保证脂肪占总热量87.2%，碳水化合物仅6.2%。所有受试者每周接受营养师咨询，依从性通过餐食消耗率和尿酮体检测评估。系统性代谢变化通过检测空腹血糖、insulin、HbA1c、血脂等指标评估。肿瘤组织在活检和手术切除时分别采集，用于免疫组化（IHC）和RNA测序分析，重点评估p-AKT（Ser473）、Ki-67、CD8+ T细胞浸润及凋亡标志物CC3。RNA-Seq数据经GSEA分析以揭示通路变化。该设计有效利用了术前窗口期，通过自身前后对照和组间对照增强了统计效力。

关键结论与观点

• VLCD组餐食依从率达91 ± 4%，体重平均下降5.5 ± 0.8%，且无3/4级不良事件，表明该饮食在术前患者中高度可行且耐受良好，为后续更大规模临床试验提供了可行性依据。
• 空腹insulin水平下降60 ± 3.8%，血糖下降22 ± 5.9%，证实VLCD能迅速改善胰岛素抵抗，削弱PI3K信号通路的系统性激活，提示其在靶向PI3K相关肿瘤中的辅助治疗潜力。
• 总胆固醇和LDL分别上升6 ± 2.7%和17.8 ± 8.9%，提示需在长期干预中监测脂质代谢，平衡抗肿瘤效应与心血管风险。
• RNA-Seq和IHC均显示CD8+ T细胞在肿瘤边缘显著富集（q = 0.034；NES = 1.75），提示VLCD可能通过代谢重编程激活抗肿瘤免疫，为探索免疫治疗联合饮食干预提供了机制基础。
• p-AKT肿瘤染色在VLCD组显著降低，表明饮食干预可直接抑制肿瘤内PI3K信号活性，支持PI3K抑制剂联合低糖饮食的协同治疗策略。
• 尽管Ki-67和CC3无显著变化，提示短期干预未显著影响增殖或凋亡，但代谢与免疫微环境的快速重塑提示更长周期可能带来更显著的肿瘤控制效果，值得在后续动物模型中验证。

研究意义与展望

该研究首次在人类子宫内膜癌患者中展示了极低碳水化合物饮食对肿瘤免疫微环境的积极调控作用，特别是CD8+ T细胞的浸润增强，为“代谢-免疫-肿瘤”三者互作提供了直接临床证据。这一发现对药物开发具有重要启示：未来可探索VLCD作为PI3K抑制剂或免疫检查点抑制剂的增敏手段，尤其适用于肥胖相关、PI3K突变型子宫内膜癌患者。

从临床监测角度，空腹insulin和酮体可作为饮食干预的可靠生物标志物，应纳入未来试验的常规监测体系。此外，肿瘤分子亚型（如POLE、MSI、CN-H）的异质性可能影响饮食响应，需在后续研究中分层分析。

在疾病建模方面，该研究支持构建肥胖背景下的人源化子宫内膜癌模型，用于测试饮食与靶向治疗的联合疗效。结合CD8+ T细胞动态监测，可进一步解析代谢干预如何重塑免疫景观，推动精准营养肿瘤学的发展。

 

为深入研究CD8+ T细胞在肿瘤微环境中的功能，赛业生物提供CD8a-Cre工具小鼠及荧光报告小鼠模型，可用于谱系追踪和特异性基因敲除。结合病毒载体介导的基因表达调控，可实现T细胞内特定信号通路的激活或抑制，解析其在抗肿瘤免疫中的作用机制。同时提供标准化的流式检测和病理分析服务，支持对T细胞亚群、活化状态及组织浸润的系统评估。

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结语

本研究确立了极低碳水化合物生酮饮食在未治疗且合并肥胖的子宫内膜癌患者中的临床可行性与安全性。通过短期干预，VLCD不仅显著改善了患者的代谢状态，降低了insulin和血糖水平，还意外激活了抗肿瘤免疫，表现为CD8+ T细胞在肿瘤边缘的显著浸润。这一发现揭示了代谢干预在重塑肿瘤微环境中的潜在价值，提示饮食模式可能成为癌症辅助治疗的重要组成部分。从实验室到临床，该研究为开展更大规模的随机对照试验奠定了基础，未来应探索VLCD与PI3K抑制剂或免疫治疗的联合应用，特别是在PTEN缺失或PIK3CA突变的患者中。同时，需建立标准化的营养干预方案与响应监测体系，将“精准饮食”纳入子宫内膜癌的综合管理路径。该工作不仅推动了营养肿瘤学的发展，也为改善肥胖相关癌症患者的预后提供了可操作的临床策略，具有重要的公共卫生意义。

 

Ezequiel Dantas, Katie C Hootman, Jenna Moyer, Vicky Makker, and Marcus D Goncalves. Very low-carbohydrate ketogenic diet in treatment-naïve women with endometrial cancer and overweight: a randomized feasibility study. Nature Communications.