Journal of Hematology & Oncology | 抗GDF-15抗体Visugromab联合Nivolumab治疗抗PD-1/PD-L1耐药实体瘤的长期随访研究

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本研究揭示了GDF-15作为关键免疫抑制因子的作用，为非小细胞肺癌、尿路上皮癌及肝细胞癌的耐药逆转策略提供了新的实验设计思路。

 

文献概述

本文《Long-term follow-up of a phase 1/2 trial of anti-GDF-15 antibody visugromab plus anti-PD-1 antibody nivolumab in anti-PD-1/-L1 relapsed/refractory solid tumors》，发表于《Journal of Hematology & Oncology》杂志，系统探讨了在抗PD-1/PD-L1治疗失败后，通过阻断GDF-15通路重新激活免疫应答的长期疗效与安全性。文章回顾了GDFATHER-01试验的扩展队列数据，重点分析了在高度预治疗的非小细胞肺癌、尿路上皮癌和肝细胞癌患者中，Visugromab联合Nivolumab的客观缓解率及无进展生存期，并深入讨论了该联合疗法在克服免疫逃逸机制中的临床转化价值。

背景知识

该研究主要解决的是实体瘤患者在接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗后出现原发性或继发性耐药的临床痛点。目前，GDF-15被证实是肿瘤微环境中过度表达的关键细胞因子，它通过破坏LFA-1与肌动蛋白细胞骨架的连接，抑制T细胞向肿瘤组织的浸润，从而形成免疫抑制微环境。然而，针对单一耐药因子的调控尚未在多种实体瘤中实现一致的疗效重振。本研究选取GDF-15作为切入点，旨在验证中和该因子是否能解除免疫抑制，恢复T细胞的杀伤功能，并为后续联合免疫治疗提供理论依据。

 

针对肿瘤免疫微环境研究，提供HUGO-GT®全基因组人源化小鼠模型，精准模拟人类[[GDF-15]]高表达及[[T细胞]]浸润抑制状态，助力抗耐药机制验证与药效评估。

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研究方法与核心实验

作者采用了GDFATHER-01 I/II期临床试验的长期随访数据，纳入了77名对PD-1/PD-L1治疗耐药的非小细胞肺癌、尿路上皮癌和肝细胞癌患者。实验体系采用了Visugromab（10 mg/kg）联合Nivolumab（240 mg）每两周给药一次的方案，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。关键证据包括通过RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR），以及通过FDG-PET/CT进行的代谢反应评估，同时监测了GDF-15血清水平的变化及治疗相关不良事件（TRAEs）。研究还对比了患者在接受该联合疗法前后的肿瘤退缩深度和持续时间，以验证其逆转耐药的效果。

关键结论与观点

• 在非小细胞肺癌队列中，客观缓解率为18.2%，中位缓解持续时间（DoR）长达32.2个月，显著优于既往PD-1单药治疗数据，表明GDF-15阻断能有效延长T细胞介导的抗肿瘤反应。
• 尿路上皮癌和肝细胞癌队列分别显示出18.5%和14.3%的客观缓解率，且46.2%的应答者获得了比初次PD-1治疗更深的肿瘤退缩，提示该策略能克服部分难治性肿瘤微环境的抑制。
• 在应答者中，完全缓解（CR）或完全代谢缓解（CMR）的比例高达61.5%，且中位DoR达到28.8个月，证实了GDF-15中和抗体在诱导深度和持久缓解方面的潜力。
• 安全性方面，联合疗法总体耐受性良好，虽然观察到少数3级及以上不良事件，但未出现新的安全性信号，为后续在免疫检查点抑制剂耐药人群中的广泛应用提供了安全依据。

研究意义与展望

从科研视角分析，该发现对药物开发具有深远影响，证实了靶向GDF-15作为联合免疫治疗策略的可行性，特别是在免疫治疗耐药场景下的应用。对于临床监测而言，GDF-15水平可能成为预测PD-1疗效及指导联合用药的重要生物标志物。此外，该研究为疾病建模提供了新的方向，提示在未来的动物模型构建中，需考虑GDF-15高表达模型以模拟耐药状态，从而更准确地评估新型联合疗法的疗效。

 

构建免疫系统人源化小鼠模型，用于评估[[GDF-15]]阻断剂联合[[PD-1]]抑制剂在重建人类免疫系统环境下的抗肿瘤活性及[[T细胞]]功能恢复情况。

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结语

本研究通过长期随访数据，有力地证明了抗GDF-15抗体Visugromab联合PD-1抑制剂Nivolumab在克服实体瘤免疫耐药方面的显著潜力。对于既往对PD-1/PD-L1治疗耐药的非小细胞肺癌、尿路上皮癌和肝细胞癌患者，该联合方案不仅实现了较高的客观缓解率，更诱导了深度且持久的完全缓解，部分患者甚至实现了长期无病生存。这一发现不仅为临床难治性肿瘤患者提供了新的治疗希望，也为从实验室机制研究到临床转化应用搭建了重要桥梁。未来，基于GDF-15通路的联合治疗策略有望成为免疫治疗耐药患者标准照护体系中的基石，推动肿瘤免疫治疗进入精准联合的新阶段。

 

Ignacio Melero, María de Miguel, Elena Garralda Cabanas, Frank Hermann, and Eugen Leo. Long-term follow-up of a phase 1/2 trial of anti-GDF-15 antibody visugromab plus anti-PD-1 antibody nivolumab in anti-PD-1/-L1 relapsed/refractory solid tumors. Journal of Hematology & Oncology.