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本研究为 肿瘤免疫治疗 与 化疗 的联合应用提供了全新的递送范式，提示在 基因编辑动物模型 构建中需重点考虑宿主免疫微环境对治疗效果的调控作用。
文献概述
本文《Engineered probiotics for tumor-targeted combination chemoimmunotherapy》，发表于《Science translational medicine》杂志，系统探讨了利用工程化大肠杆菌 Nissle 1917 作为载体，将酶/前药化疗与免疫检查点阻断及细胞因子疗法整合于单一平台的创新策略。该研究通过细菌在肿瘤内的特异性定植，实现了局部前药激活与免疫调节因子的原位释放，显著增强了抗肿瘤疗效并诱导了全身性免疫记忆。背景知识
当前 肿瘤 治疗面临的核心痛点在于化疗药物的全身毒性以及单一疗法难以克服的耐药性和免疫抑制微环境。传统 酶/前药疗法 虽然能实现局部激活，但往往受限于酶在肿瘤部位的滞留时间不足以及细菌自身代谢对化疗产物的解毒作用。此外，PD-L1 等免疫检查点的上调常导致化疗诱导的免疫反应被抑制。本研究切入点在于利用合成生物学手段，敲除细菌自身的 preTA 操纵子以阻断 5-FU 的代谢解毒，同时共表达 IL-15 超级激动剂和 PD-L1 阻断纳米抗体，从而在肿瘤局部构建一个既能高效杀伤肿瘤细胞又能解除免疫抑制的协同治疗微环境。
研究方法与核心实验
作者构建了表达细胞嘧啶脱氨酶（CD）的工程菌 EcNx-pCD，并引入肝素结合肽以增强酶在肿瘤基质中的滞留。关键实验首先验证了该菌株在 MC38 结肠癌和 B16-F10 黑色素瘤模型中的肿瘤靶向定植能力，发现细菌仅在肿瘤内大量存活，而在其他器官被快速清除。随后，通过流式细胞术和免疫组化分析，揭示了局部产生的 5-FU 虽然激活了 CD8+ T 细胞 和 NK 细胞，但也诱导了调节性 T 细胞（Treg）的募集和 PD-L1 的表达，形成了免疫抑制反馈。
为克服这一瓶颈，研究团队进一步敲除了细菌的 preTA 操纵子（编码二氢嘧啶脱氢酶），消除了细菌对 5-FU 的解毒作用，显著提升了化疗效率。在此基础上，构建了共表达 IL-15 超级激动剂（s15）和 PD-L1 阻断纳米抗体（PDL1nb）的三联工程菌 EcNxΔpreTA-pCD/PDL1nb/s15。通过双侧肿瘤模型和远隔效应实验，证实了该联合疗法不仅能完全消退原发肿瘤，还能激活淋巴结和脾脏中的系统性免疫反应，并产生持久的免疫记忆。关键结论与观点
研究意义与展望
该发现对 药物开发 具有深远影响，表明利用活体细菌作为智能递送系统，可以克服传统化疗和免疫疗法在药代动力学和免疫微环境调控上的局限。对于 临床监测 而言，该策略可能降低全身免疫相关不良反应的风险，同时提高治疗响应率。在 疾病建模 方面，该研究强调了在构建肿瘤模型时，需充分考虑宿主免疫状态与细菌代谢的相互作用，以准确评估新型联合疗法的疗效。
结语
本研究通过巧妙的合成生物学设计，成功将酶/前药化疗与免疫治疗整合于单一工程化益生菌平台，解决了传统联合疗法中药物递送精准度不足和免疫抑制微环境难以逆转的难题。通过敲除细菌自身的解毒酶并共表达免疫调节分子，该策略在多种 肿瘤 模型中实现了高效的原位杀伤和持久的全身免疫记忆。这一成果不仅为 癌症治疗 提供了全新的临床前证据，也为未来开发针对 难治性肿瘤 的智能化、微创化治疗方案奠定了坚实基础，标志着细菌疗法在肿瘤精准医疗领域迈出了关键一步。
