Nature Communications | Neoadjuvant anti-HER2 antibody-drug conjugate SHR-A1811 in Hormone Receptor-positive, HER2-low Breast Cancer: A Phase 2 Clinical Trial (HELEN-015)

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本研究揭示了针对 HER2-low 表达乳腺癌的精准治疗新策略，为 乳腺癌 新辅助治疗方案的优化提供了关键临床数据支持。

 

文献概述

本文《Neoadjuvant anti-HER2 antibody-drug conjugate SHR-A1811 in Hormone Receptor-positive, HER2-low Breast Cancer: A Phase 2 Clinical Trial (HELEN-015)》，发表于《Nature Communications》杂志，系统探讨了第三代 HER2 靶向抗体偶联药物（ADC）SHR-A1811 在激素受体阳性（HR+）、HER2-low 表达乳腺癌新辅助治疗中的疗效与安全性。研究通过单臂 II 期临床试验，证实了该药物在此特定亚群中具有显著的抗肿瘤活性，为传统化疗疗效不佳的患者提供了新的治疗选择。

背景知识

该研究旨在解决 HR+/HER2-low 乳腺癌这一庞大患者群体在新辅助治疗中面临的严峻痛点。目前，此类患者主要依赖化疗联合内分泌治疗，但病理完全缓解（pCR）率通常低于 10%，且化疗伴随显著的毒副作用。尽管 HER2 靶向疗法在 HER2-low 晚期乳腺癌中展现出潜力，但在新辅助阶段的疗效数据尚属空白。此外，现有 HER2 靶向药物如 T-DXd 存在间质性肺病（ILD）等安全性顾虑，限制了其在早期治愈性场景中的广泛应用。本研究切入点在于评估具有独特化学结构（优化连接子 - 载荷）的 SHR-A1811 是否能在新辅助环境下实现高客观缓解率（ORR）同时保持可管理的毒性，特别是通过探索其是否能在不引发 ILD 的前提下有效抑制 Ki-67 增殖指数，从而挑战传统的 HER2 表达水平与疗效强相关的范式。

 

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研究方法与核心实验

本研究采用单臂、II 期 Simon 两阶段设计，纳入 66 名未经治疗的 HR+/HER2-low 浸润性乳腺癌女性患者（cT2-3, cN0-3, Ki-67 > 14%）。患者接受静脉注射 SHR-A1811（6.4mg/kg），每 3 周一次，共 8 个周期。核心实验证据包括：通过增强 MRI 评估的客观缓解率（ORR），以及手术后的病理学评估（pCR 和残留癌负荷 RCB）。研究特别关注了 HER2 IHC 1+ 与 2+ 亚组的疗效差异，并进行了 Ki-67 表达水平的配对前后对比分析。此外，研究还详细记录了不良事件，特别是血液学毒性，并观察了预防性使用 PEG-rhG-CSF 对中性粒细胞减少症的控制效果。

关键结论与观点

• SHR-A1811 单药新辅助治疗实现了 81.5% 的客观缓解率（ORR），显著超过预设的 66% 阈值，表明其在 HR+/HER2-low 乳腺癌中具有强大的抗肿瘤活性。
• 尽管 pCR 率为 3.1%，但 RCB 0-1 率达到 9.2%，且 Ki-67 表达平均下降 35.6%，证实了药物对肿瘤细胞增殖的强效抑制作用，提示 pCR 可能不是评估此类亚群疗效的最佳终点。
• 安全性方面，未观察到治疗相关的间质性肺病（ILD）或死亡，主要不良反应为血液学毒性（如 中性粒细胞减少），且通过预防性使用集落刺激因子可有效管理，这为早期乳腺癌治疗提供了更安全的 HER2 靶向选择。
• 亚组分析显示，HER2 IHC 1+ 患者的 ORR（94.1%）甚至高于 IHC 2+ 患者（77.1%），挑战了传统 HER2 表达水平决定疗效的观念，提示 ADC 疗效可能更多依赖于载荷的旁观者效应和膜通透性。

研究意义与展望

该发现对 药物开发 领域具有重要意义，证明了第三代 HER2 靶向 ADC 在早期乳腺癌新辅助治疗中的巨大潜力，可能成为替代传统化疗的新标准。对于 临床监测，研究提示应更多关注 RCB 和 Ki-67 动态变化，而非单纯追求 pCR。在 疾病建模 方面，该结果鼓励开发更精准的生物标志物来预测 ADC 疗效，特别是针对 HER2-low 这一异质性群体。未来的研究需通过大规模随机对照试验进一步验证其长期生存获益，并探索与内分泌治疗或免疫治疗的联合策略。

 

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结语

HELEN-015 研究为 HR+/HER2-low 乳腺癌的治疗格局带来了突破性进展。SHR-A1811 作为新辅助单药疗法，不仅展现了卓越的客观缓解率，更在安全性上表现出优于同类药物的潜力，特别是避免了间质性肺病这一致命风险。从实验室到临床转化的视角来看，该研究确立了 HER2 靶向 ADC 在早期乳腺癌治疗中的新地位，为那些对传统化疗反应不佳的患者提供了关键的生存希望。这一发现不仅优化了现有的 乳腺癌 照护体系，更为未来探索联合治疗策略及精准医疗提供了坚实的临床依据，标志着 HER2-low 乳腺癌治疗进入了精准靶向的新时代。

 

Dechuang Jiao, Jiujun Zhu, Xianfu Sun, Yijia Wu, and Zhenzhen Liu. Neoadjuvant anti-HER2 antibody-drug conjugate SHR-A1811 in Hormone Receptor-positive, HER2-low Breast Cancer: A Phase 2 Clinical Trial (HELEN-015). Nature Communications.