Nature Communications | mRNA-encoded TCE靶向GPC3治疗肝癌

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该研究开发了mRNA编码的双特异性T细胞衔接分子MTS105，靶向肝细胞癌抗原GPC3，通过肝靶向脂质纳米颗粒递送，显著提高了肝内药物暴露量，实现高效且持久的抗肿瘤免疫反应。研究在多个临床前模型中验证了其疗效和安全性，为肝癌免疫治疗提供了新策略。

 

文献概述
本文《Organ-specific delivery of an mRNA-encoded bispecific T cell engager targeting glypican-3 in hepatocellular carcinoma》，发表于《Nature Communications》杂志，回顾并总结了基于T细胞衔接分子（TCE）的免疫治疗在血液系统肿瘤中的临床验证，并探讨了其在实体瘤中的应用挑战。文章进一步介绍了通过脂质纳米颗粒（LNP）递送mRNA编码的TCE，靶向肝癌相关抗原GPC3，以提高肿瘤微环境中的T细胞激活效率并减少系统性毒性。

背景知识
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，尽管早期HCC可手术治疗，但大多数患者确诊时已处于晚期，预后较差。目前，TCE类药物已在血液系统肿瘤中显示出临床疗效，但在实体瘤中仍面临肿瘤浸润不足、免疫抑制微环境及系统毒性等问题。本研究利用mRNA-LNP递送系统靶向肝脏，通过提高mRNA在肝脏中的翻译效率，实现持续高浓度的TCE表达，从而克服传统TCE在实体瘤中的应用限制。该研究为肝癌及其他实体瘤的免疫治疗提供了新的策略框架。

 

提供基因编辑小鼠模型、人源化小鼠及多种疾病模型，支持从模型构建到药效评估的全流程服务，适用于肿瘤免疫治疗、基因功能研究及抗体药物开发。

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研究方法与实验
研究团队设计了mRNA编码的TCE（MTS105），靶向GPC3，并通过MLX0473-LNP实现肝脏特异性递送。在小鼠、大鼠及食蟹猴模型中，评估了MTS105的药代动力学、靶向性及抗肿瘤活性。研究还通过流式细胞术、ELISA、单细胞RNA测序等方法，分析了T细胞的激活、增殖及肿瘤微环境的变化。

关键结论与观点

• MLX0473-LNP显著提高了mRNA在肝脏中的表达，相比传统Lipid5-LNP，其在肝脏中的荧光素酶活性提高了7倍。
• MTS105在体外及体内均表现出高效T细胞激活及肿瘤细胞杀伤能力，且其活性依赖于CD3和GPC3的共表达。
• 在免疫活性小鼠及人源化小鼠模型中，MTS105诱导了肿瘤特异性T细胞浸润、细胞因子释放及效应记忆T细胞扩增，且无明显毒性。
• 在食蟹猴中，MTS105表现出良好的药代动力学特征，TCE的半衰期显著长于传统BiTE分子，且无明显系统性炎症或器官损伤。
• 联合PD-1阻断可进一步增强MTS105的抗肿瘤效果，表明其具有与免疫检查点抑制剂协同应用的潜力。

研究意义与展望
本研究提供了一种新的TCE递送策略，即通过mRNA-LNP实现肝脏靶向表达，提高TCE在肿瘤部位的暴露，同时降低系统性毒性。这为肝癌治疗提供了潜在临床转化价值，并为其他实体瘤的TCE治疗提供了可扩展平台。未来研究将聚焦于该策略在人类中的安全性及有效性评估，目前已启动首个人体试验（NCT06689540）。

 

提供多种肿瘤细胞系及动物模型，涵盖肝癌、乳腺癌、肺癌等，支持肿瘤免疫治疗、药物筛选及体内药效评估，适用于肿瘤生物学及转化医学研究。

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结语
该研究成功开发了肝脏靶向mRNA-LNP递送系统，用于编码双特异性T细胞衔接分子MTS105，靶向肝癌抗原GPC3。在多种动物模型中，该分子表现出优越的抗肿瘤活性，能够实现肿瘤完全消退，并促进效应记忆T细胞形成，增强抗肿瘤免疫记忆。此外，在非人灵长类模型中，MTS105显示出良好的药代动力学及安全性，无显著毒性反应。研究团队已启动首次人体试验，以评估MTS105在肝癌患者中的临床安全性及初步疗效。这一平台为实体瘤免疫治疗提供了新的方向，具有广泛的转化潜力。

 

Yan Huang, Shaoli Liu, Xiaoju Zhang, Andong Liu, and Wei Xu. Organ-specific delivery of an mRNA-encoded bispecific T cell engager targeting glypican-3 in hepatocellular carcinoma. Nature Communications.