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该研究是一项随机II期临床试验，评估了nivolumab单药与nivolumab联合ipilimumab在治疗难治性转移性肛管鳞状细胞癌中的疗效与安全性。尽管联合治疗未显著改善总生存率或无进展生存率，但研究发现联合治疗可诱导外周T细胞中TIGIT表达增加，提示TIGIT可能作为联合PD-1与CTLA-4阻断治疗后补偿性免疫抑制机制的关键靶点。
文献概述
本文《NCI9673 (Part B): ETCTN randomized phase II study of nivolumab with or without ipilimumab in refractory, metastatic squamous cell carcinoma of the anal canal》发表于《Journal of Clinical Oncology》杂志，回顾并总结了一项II期随机临床试验，该研究评估了免疫检查点抑制剂nivolumab（抗PD-1）与ipilimumab（抗CTLA-4）联合或单药治疗难治性转移性肛管鳞状细胞癌（SCAC）的疗效。研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括影像学缓解、总生存期（OS）及治疗相关不良事件。背景知识
近年来，肛管鳞状细胞癌（SCAC）的发病率在美国持续上升，超过90%的病例与人乳头瘤病毒（HPV）感染相关。尽管一线化疗在转移性SCAC中具有一定疗效，但其长期生存率仍低于40%。抗PD-L1抗体nivolumab在前期单药治疗中显示出一定疗效，但疗效有限。因此，研究者尝试通过联合抗CTLA-4抗体ipilimumab以增强免疫治疗效果。然而，该研究首次评估了双免疫检查点阻断在SCAC中的作用，并发现TIGIT可能作为PD-1和CTLA-4双阻断治疗后的重要免疫调节分子。此外，研究还分析了不同免疫细胞亚群在治疗中的动态变化，为未来研究提供了潜在方向。
研究方法与实验
NCI9673 (Part B) 是一项多中心、II期随机临床试验，比较nivolumab单药与nivolumab联合ipilimumab的疗效。研究纳入100例经放化疗治疗后进展且不可手术的难治性转移性肛管鳞状细胞癌患者，按1:1随机分配接受nivolumab单药（480 mg IV，每4周一次）或联合ipilimumab（1 mg/kg IV，每8周一次）治疗。主要终点为PFS，次要终点包括影像学缓解、OS及不良事件分析。所有患者在基线及治疗第9周时采集血液样本，进行高维流式细胞术分析免疫细胞亚群变化。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究首次在转移性肛管鳞状细胞癌中评估了抗CTLA-4联合抗PD-1的疗效，尽管未观察到生存获益，但其发现的TIGIT补偿性上调可能为后续联合治疗提供新思路。未来研究可进一步探索靶向TIGIT在PD-1与CTLA-4双阻断治疗失败后的疗效，以期克服耐药性并提高生存率。
结语
本研究显示，nivolumab联合ipilimumab在转移性肛管鳞状细胞癌中并未显著改善无进展生存期或总生存期，且毒性增加。然而，研究首次发现联合治疗后TIGIT+ CD8+ T细胞显著上调，提示TIGIT可能作为PD-1和CTLA-4阻断后的关键补偿性免疫抑制受体。这一发现可能为未来免疫联合治疗策略提供新方向，特别是在PD-1治疗失败后，靶向TIGIT可能成为潜在治疗选择。尽管研究未达到主要终点，但其揭示的免疫调节机制为难治性SCAC患者的治疗优化提供了重要线索。
