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该研究通过整合单细胞RNA测序、空间转录组和多组学分析，首次定义了胸膜间皮瘤中一种新型未定型恶性细胞状态，并揭示其与患者不良预后的显著关联，提出了MEST和MSLN作为新型免疫组化生物标志物。
文献概述
本文《Multi-omics, histologic, and scRNA-seq profiling of pleural mesothelioma reveals negative prognosis associated with a novel uncommitted molecular phenotype》，发表于《Journal of Thoracic Oncology》杂志，回顾并总结了基于40例患者、93个样本的多组学整合分析，系统解析了胸膜间皮瘤（PM）的恶性细胞（MC）状态异质性。研究结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）、空间转录组、外显子测序、光学基因组图谱和组织病理学，揭示了一种全新的“未定型”MC状态，该状态在双相型肿瘤中富集，并与不良预后显著相关。同时，研究验证了MEST和MSLN作为该细胞状态的免疫组化标志物，为临床风险分层提供了新工具。研究进一步发现MC状态不受克隆限制，提示微环境信号可能驱动表型可塑性，为治疗策略提供了新方向。背景知识
胸膜间皮瘤是一种与石棉暴露密切相关的侵袭性恶性肿瘤，组织学上分为上皮样（ePM）、双相型（bPM）和肉瘤样（sPM）三种亚型，其预后差异显著。传统分子研究已识别出上皮-间质转化（EMT）和炎症等关键变异轴，但由于使用批量测序技术，难以区分恶性细胞与肿瘤微环境（TME）的贡献。近年来单细胞测序技术的应用开始揭示间皮瘤内部的细胞异质性，但对恶性细胞状态的动态变化及其调控机制仍不充分。特别是，是否存在过渡态或未定型细胞状态，以及其对预后的影响尚不清楚。此外，间皮瘤缺乏可靶向的驱动基因，治疗选择有限，免疫治疗在非上皮样亚型中疗效更佳，提示分子分型的重要性。因此，深入解析恶性细胞状态的分子特征、驱动机制及其与TME的互作，对于改进患者分层和开发新疗法具有重要意义。本研究通过多模态单细胞分析，填补了这一知识空白，提出了新的细胞状态分类体系和潜在治疗靶点。
研究方法与实验
研究纳入40例接受根治性胸膜切除术的患者，共收集93个解剖定位明确的样本，包括20例上皮样、13例双相型、3例肉瘤样间皮瘤及对照组织。采用Seq-Well平台进行单细胞RNA测序（scRNA-seq），对266,262个细胞进行测类，通过拷贝数变异（CNV）推断识别恶性细胞。结合批量RNA测序、全外显子测序、光学基因组作图（OGM）、空间转录组（10x Xenium）和空间蛋白组（PhenoCycler）技术，多维度解析肿瘤异质性。构建包含452例患者的组织芯片（TMA），通过免疫组化（IHC）检测MEST和MSLN表达，并进行H评分。使用Cox比例风险模型和Kaplan-Meier分析评估生物标志物的预后价值。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究通过高分辨率多组学分析，重新定义了胸膜间皮瘤的分子分型框架，提出“未定型”MC状态作为新的生物学和临床实体。这一发现挑战了传统基于克隆进化的肿瘤异质性模型，强调了微环境信号在驱动细胞状态转换中的关键作用，为靶向表型可塑性提供了理论基础。MEST和MSLN作为可临床应用的IHC标志物，有望被纳入常规病理评估，提升患者风险分层的准确性，指导个体化治疗决策。
未来研究应进一步探索未定型细胞的发育轨迹和稳定性，验证TGF-β和GAS6-AXL通路作为治疗靶点的潜力。在临床层面，需在更大规模、多中心队列中验证MEST/MSLN分层模型的预后价值，并探索其对免疫治疗响应的预测能力。此外，开发针对未定型细胞或其微环境互作的新型疗法，如AXL抑制剂，可能为高危患者带来新的希望。该研究为间皮瘤的精准医学奠定了重要基础。
结语
本研究通过整合单细胞转录组、空间组学和多模态病理分析，系统揭示了胸膜间皮瘤中一种全新的“未定型”恶性细胞状态，该状态在双相型肿瘤中富集，且与上皮样亚型患者的不良预后显著相关。研究证明恶性细胞状态不受克隆限制，提示其可塑性可能受TGF-β和GAS6-AX1等微环境信号驱动。重要的是，研究验证了MEST和MSLN作为该细胞状态的免疫组化生物标志物，其组合检测可有效分层患者，显著优于传统组织学分型。这些发现不仅深化了对间皮瘤肿瘤异质性的理解，也为临床提供了实用的预后工具和潜在的治疗靶点，推动了间皮瘤精准治疗的发展。未来工作需在独立队列中验证这些生物标志物，并探索靶向未定型细胞状态的治疗策略，以改善患者预后。
