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本文系统综述了芳烃受体（AHR）在免疫调节中的双重角色，从毒性介导因子转变为治疗性免疫调控靶点，并重点介绍了首个AHR激动剂药物tapinarof在银屑病中的成功应用，为多种炎症性疾病、癌症和感染的治疗提供了新方向。
文献概述
本文《The aryl hydrocarbon receptor: a rehabilitated target for therapeutic immune modulation》，发表于《Nature reviews. Drug discovery》杂志，回顾并总结了芳烃受体（AHR）作为配体激活型转录因子的生物学功能演变，从最初被认为介导环境污染物毒性，到如今被确认为调控先天与适应性免疫的关键节点。文章系统阐述了AHR的信号通路机制、其在多种免疫细胞中的调控作用，并梳理了靶向AHR的治疗策略在自身免疫病、癌症和感染中的临床前与临床进展，尤其聚焦于首个FDA批准的AHR激动剂tapinarof在皮肤炎症性疾病中的应用。整段通顺、有逻辑，结尾用中文句号，段落结尾使用背景知识
芳烃受体（AHR）是一类配体依赖性转录因子，最初因结合二噁英等环境污染物并引发毒性效应而被发现。长期以来，药物开发中普遍规避AHR激活，因其与发育异常、致癌风险等不良反应相关。然而，后续研究发现内源性代谢物、饮食成分及肠道共生菌群均可生成AHR激动剂，提示其在生理条件下具有重要调控功能。AHR在免疫系统中广泛表达，参与调控树突状细胞、T细胞、先天淋巴样细胞等多种免疫细胞的分化与功能，影响IL-10、IL-22、Treg和TH17等关键免疫因子的表达。在多种疾病背景下，AHR激活可发挥抗炎或促炎作用，具有高度配体和环境依赖性。近年来，靶向AHR的小分子调节剂成为免疫治疗新热点，尤其在皮肤炎症如银屑病和特应性皮炎中展现出显著疗效。尽管已有tapinarof获批，但AHR信号的复杂性、组织特异性及长期安全性仍需深入研究。该综述为开发选择性AHR调节剂（SAHRMs）提供了理论基础和临床路径，标志着AHR从“毒理靶点”向“治疗靶点”的成功转型。背景段应通顺、信息丰富、专业性强，避免直接套用模板。段落结尾使用
研究方法与实验
本文基于对现有文献的系统性回顾，整合了AHR的分子结构、信号通路、免疫调控功能及临床转化研究。作者详细描述了AHR蛋白复合物的结构特征，包括bHLH-PAS结构域、配体结合口袋及与HSP90、ARNT等辅助蛋白的相互作用，并引用结构生物学研究阐明配体结合诱导的构象变化。通过分析多种内源性和外源性AHR配体（如FICZ、Kyn、TCDD、tapinarof等）的作用模式，阐述了AHR在经典与非经典信号通路中的转录调控机制。文章进一步综述了AHR在树突状细胞、T细胞、ILCs等免疫细胞中的功能，涵盖其对Treg/TH17平衡、IL-22分泌、NF-κB信号等的调控。在疾病应用方面，作者总结了AHR在银屑病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、哮喘等疾病模型中的研究证据，并系统梳理了tapinarof等AHR靶向药物的临床试验进展。关键结论与观点
研究意义与展望
该综述系统整合了AHR在免疫调节中的多维度功能，为理解代谢-免疫串扰提供了重要理论框架。AHR的配体多样性与信号复杂性提示其具有开发选择性调节剂的潜力，未来可通过结构导向药物设计开发SAHRMs，实现组织或功能选择性调控，以最大化疗效并减少系统性毒性。
随着tapinarof的成功上市，AHR靶向治疗已进入临床验证阶段。未来研究需进一步解析不同疾病背景下AHR的细胞特异性作用机制，探索其在肿瘤微环境、慢性感染和神经炎症中的功能，并开发更安全、更具选择性的新型AHR调节剂。此外，结合肠道菌群代谢组与AHR信号动态监测，可能为个体化免疫治疗提供新策略。
结语
芳烃受体（AHR）从一个曾被避之不及的毒性中介分子，逐步被重新定义为免疫系统的关键生理调节器。本文全面回顾了AHR的信号机制及其在先天与适应性免疫中的多效性作用，强调其作为治疗靶点的潜力。AHR不仅响应环境与饮食信号，还整合代谢状态调控免疫反应，尤其在维持屏障组织稳态中发挥核心作用。首个AHR激动剂tapinarof的获批标志着该靶点的临床转化成功，为银屑病等炎症性疾病提供了新治疗选择。当前多项临床试验正在拓展AHR靶向治疗的应用范围。未来研究需深入解析AHR信号的上下文依赖性，开发具有组织或功能选择性的调节剂，以实现更精准的免疫干预。总体而言，AHR代表了一个连接环境、代谢与免疫的“枢纽”靶点，其治疗潜力正逐步被释放，有望为多种免疫相关疾病带来创新疗法。
