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该研究开发了一种靶向冠状病毒N蛋白的高亲和力DNA适配体NApt8-3，具有广谱抗炎活性，并构建了可吸入式环状三价适配体-反义寡核苷酸嵌合体circSASON，在小鼠模型中显著抑制SARS-CoV-2复制和肺部炎症，为应对未来冠状病毒大流行提供了创新治疗框架。
文献概述
本文《靶向冠状病毒炎症：基于适配体的广谱抗炎策略》，发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志，回顾并总结了研究人员通过筛选获得一种能特异性结合多种冠状病毒N蛋白的单链DNA适配体NApt8-3，该分子可有效阻断N蛋白与NLRP3炎性小体的相互作用，从而抑制病毒诱导的炎症反应。在此基础上，研究团队进一步设计了环状三价嵌合体circSASON，整合了靶向刺突蛋白的适配体、靶向N基因的反义寡核苷酸以及NApt8-3，实现病毒感染依赖性递送，在体外和体内均展现出强效抗病毒与抗炎双重功能。研究验证了其在小鼠模型中的治疗潜力，为开发应对未来冠状病毒变异株的快速响应疗法提供了新策略。背景知识
冠状病毒如SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2已多次引发全球公共卫生危机，其中SARS-CoV-2导致的新冠疫情造成巨大疾病负担。尽管已有疫苗和抗病毒药物投入使用，但病毒的高突变率导致免疫逃逸和治疗耐药问题频发，尤其刺突蛋白靶向疗法易失效。此外，病毒感染后引发的过度炎症反应和“细胞因子风暴”是导致重症和死亡的重要机制，而现有免疫调节剂如糖皮质激素或IL-6受体拮抗剂缺乏特异性，存在继发感染风险。因此，开发兼具抗病毒与抗炎功能、且靶向高度保守区域的广谱疗法成为迫切需求。核衣壳（N）蛋白是冠状病毒中最保守的结构蛋白之一，参与病毒基因组包装、复制并直接激活宿主NLRP3炎性小体通路，驱动IL-1β、IL-18等促炎因子释放，是理想的广谱干预靶点。适配体作为单链DNA或RNA分子，可通过SELEX技术快速筛选，具有高亲和力、低免疫原性和易于修饰的优点，近年来被探索用于病毒检测与中和。然而，如何实现适配体在体内的高效、靶向递送仍是其成药性的主要瓶颈。本研究正是基于这一挑战，提出通过病毒自身感染机制介导药物递送的新策略，结合反义寡核苷酸与适配体功能，构建多功能嵌合体，旨在实现协同抑制病毒复制与炎症通路，为未来冠状病毒威胁提供快速可部署的治疗方案。
研究方法与实验
研究团队首先利用微孔SELEX技术，以SARS-CoV-2全长N蛋白为靶标，从随机单链DNA文库中筛选出候选适配体NApt8，并通过截短优化获得高亲和力变体NApt8-3。采用ELISA、生物层干涉（BLI）和分子对接模拟验证其与多种冠状病毒N蛋白的结合能力及结构基础。通过共免疫沉淀（Co-IP）和质谱分析，鉴定NApt8-3抑制N蛋白与NLRP3炎性小体复合物结合的机制。为实现功能性递送，研究人员构建了环状三价嵌合体circSASON，包含靶向S蛋白的适配体（SApt）、NApt8-3和靶向N基因的反义寡核苷酸（NASO2），利用T4连接酶环化以增强稳定性。通过荧光标记实验验证其在SARS-CoV-2假病毒感染细胞中的特异性递送效率。在Vero E6、Calu-3和A549细胞中评估circSASON对病毒复制和炎症因子表达的抑制作用，并通过qRT-PCR、免疫荧orescence和Western blot等方法分析其机制。最后，在BALB/c小鼠模型中，通过鼻腔给予circSASON，评估其在SARS-CoV-2 Beta株感染后对病毒载量、肺部病理损伤及炎症因子水平的影响，并检测其体内分布与免疫原性。关键结论与观点
研究意义与展望
本研究提出的circSASON是一种创新性的多功能抗病毒-抗炎嵌合体，其设计策略巧妙利用病毒自身的感染机制实现药物靶向递送，提高了治疗特异性并减少了脱靶效应。NApt8-3作为首个在动物模型中验证具有广谱抗炎功能的N蛋白靶向适配体，拓展了适配体在抗病毒治疗中的应用边界，为应对未来可能出现的高致病性冠状病毒提供了快速响应的药物开发平台。
该研究不仅验证了靶向N蛋白-NLRP3通路在控制冠状病毒感染相关炎症中的可行性，也为开发针对其他RNA病毒的广谱抗炎疗法提供了新思路。circSASON的环状结构增强了核酸酶抗性，延长了作用时间，但其体内半衰期仍较短，未来可通过化学修饰进一步提升其稳定性与系统暴露量，推动其向临床转化。此外，该平台可快速适配新出现的冠状病毒变异株，具有高度模块化和可扩展性，是应对未来大流行威胁的有力候选策略。
结语
本研究开发了一种靶向冠状病毒N蛋白的高亲和力DNA适配体NApt8-3，能够广谱结合多种冠状病毒N蛋白并阻断其与NLRP3炎性小体的相互作用，从而有效抑制病毒诱导的炎症反应。基于此，研究团队构建了环状三价嵌合体circSASON，整合了病毒靶向、基因沉默与抗炎功能，通过鼻腔给药在小鼠模型中显著降低SARS-CoV-2病毒载量并缓解肺部炎症，展现出优异的治疗潜力。该策略不仅提供了兼具抗病毒与抗炎双重功能的广谱候选药物，更建立了一个可快速响应新发冠状病毒变异株的模块化治疗平台。尽管当前分子的代谢稳定性有待提升，但其低免疫原性与高效靶向递送特性为后续优化奠定了坚实基础。这一工作为应对未来冠状病毒大流行提供了创新思路，强调了靶向病毒保守蛋白与宿主炎症通路协同干预的重要性，具有重要的转化医学价值。
