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该研究开发了一种可经眼外途径递送的生物开关型miR-22纳米载体BiRDS，不仅有效抑制病理性新生血管，还能保护视网膜神经元功能，克服了传统玻璃体注射的局限性。
文献概述
本文《Extraocular delivery of bioswitchable tri-miR-22-loaded tetrahedral DNA nanostructures for intraocular neovascular and neurodegenerative repair》，发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志，回顾并总结了一种基于四面体框架DNA的miR-22模拟物递送系统BiRDS的设计、合成及其在眼底新生血管和神经退行性病变中的治疗潜力。研究显示，BiRDS可通过结膜下注射实现脉络膜和视网膜的有效穿透，在无需玻璃体内注射的情况下显著抑制病理性血管生成，并改善视网膜灌注和神经元完整性。该系统通过调控Wnt/β-catenin信号通路发挥双重作用，为糖尿病视网膜病变、年龄相关性黄斑变性等疾病提供了新型无创治疗策略。研究进一步验证了其在小鼠模型中的高效性和安全性，突出了其作为下一代RNA纳米疗法的广阔临床前景。背景知识
眼底新生血管和神经退行性疾病，如糖尿病视网膜病变（DR）、湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）和早产儿视网膜病变（ROP），是导致不可逆视力丧失的主要原因。这些疾病共同特征包括异常血管增生、血管渗漏以及进行性视网膜神经元损伤。当前一线治疗靶向血管内皮生长因子（VEGF），虽可控制渗漏，但约30–50%患者无应答，且长期频繁玻璃体注射存在眼内炎、视网膜脱离等风险，并影响患者依从性。此外，抗VEGF疗法主要改善血管异常，缺乏对神经元的保护作用，无法恢复血管结构或缓解缺血。因此，亟需开发既能抑制病理性血管生成又能保护神经元的新型治疗手段。微小RNA（miR-22）已被证实具有抗血管生成和神经保护双重功能，但其临床应用受限于稳定性差、易降解和细胞摄取效率低等问题。四面体框架核酸（tFNA）因其良好的生物相容性、高组织渗透性和无需转染试剂即可高效进入细胞的特性，成为理想的核酸递送载体。本研究基于此平台构建了携带三拷贝miR-22的可酶激活纳米系统BiRDS，旨在实现经眼外途径的高效递送，突破传统给药方式的局限，为视网膜疾病治疗提供更安全、微创且全面的解决方案。
研究方法与实验
研究人员设计并合成了一种携带三个miR-22模拟物的四面体DNA纳米结构BiRDS，利用其独特的空间构型实现高效细胞摄取和RNase H响应性释放。通过原代凝胶电泳、透射电镜、原子力显微镜和动态光散射等技术验证其结构完整性与粒径分布。体外实验采用缺氧条件下的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）模型，评估BiRDS对细胞增殖、迁移和成管能力的影响。体内研究采用激光诱导脉络膜新生血管（CNV）和氧诱导视网膜病变（OIR）小鼠模型，分别通过荧光素眼底血管造影（FFA）、光学相干断层扫描（OCT）和视网膜铺片染色分析血管渗漏和新生血管面积。通过Cy5标记追踪BiRDS在眼部的分布，验证其经结膜下注射后的穿透能力。采用免疫荧光染色检测视网膜神经元存活情况，并通过电生理记录（ERG）评估视觉功能。转录组测序结合qPCR、Western blot和免疫荧光验证Wnt/β-catenin信号通路的调控机制。关键结论与观点
研究意义与展望
本研究提出的BiRDS系统代表了一种创新的RNA纳米疗法，突破了传统玻璃体内注射的侵入性限制，实现了经眼外途径的高效眼内递送。其双重治疗功能——既抑制病理性新生血管又保护神经元——解决了当前抗VEGF疗法的局限性，为视网膜疾病提供了更全面的治疗策略。BiRDS的模块化设计允许未来加载其他治疗性核酸，拓展其在基因治疗中的应用潜力。
尽管在小鼠模型中表现出优异疗效，但其在更大眼结构（如非人灵长类）中的递送效率、长期安全性及重复给药的耐受性仍需进一步验证。此外，需开展更系统的生物分布、药代动力学和毒理学研究以支持临床转化。未来研究可探索其在糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞等其他视网膜血管疾病中的应用，并结合其他治疗手段实现协同效应。
结语
本研究成功开发并验证了一种基于四面体DNA纳米结构的miR-22递送系统BiRDS，该系统可通过结膜下注射实现高效眼内穿透，显著抑制病理性新生血管生成并保护视网膜神经元功能。与现有抗VEGF疗法相比，BiRDS不仅能有效控制血管渗漏，还能促进健康血管重塑、改善视网膜灌注，并维持神经元结构与电生理功能，展现出更全面的治疗优势。机制研究表明，其疗效主要通过抑制Wnt/β-catenirin信号通路实现。该平台克服了传统RNA疗法稳定性差和递送效率低的问题，同时避免了反复玻璃体注射带来的并发症风险，为糖尿病视网膜病变、湿性黄斑变性等视网膜疾病提供了微创、长效且多功能的新型治疗策略。未来需在更大动物模型中验证其长期安全性和有效性，推动其向临床转化，有望成为下一代视网膜疾病RNA纳米治疗的重要工具。
