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本文系统综述了组蛋白赖氨酸L-乳酸化（KL-la）的生化特性、代谢调控机制及其在转录调控中的作用，重点解析了其与异构体的区别、合成途径及酶促调控网络，深化了对代谢-表观遗传交叉调控的理解。
文献概述
本文《Biochemistry and regulation of histone lysine L-lactylation》，发表于《Nature reviews. Molecular cell biology》杂志，回顾并总结了组蛋白赖氨酸L-乳酸化（KL-la）这一新型组蛋白修饰的化学特性、代谢来源、调控酶系统及其在基因表达和细胞生理过程中的作用。文章系统阐述了KL-la的发现背景、异构体区分策略、writers、erasers和readers的功能，并深入探讨了L-lactyl-CoA的核内合成机制以及两种独立的乳酸化通路，强调了其在连接细胞代谢与表观遗传调控中的关键地位。整段通顺、有逻辑，结尾用中文句号，段落结尾使用背景知识
组蛋白赖氨酸乳酸化是一种由代谢产物L-乳酸驱动的短链酰基化修饰，首次发现于2019年，迅速成为表观遗传与代谢交叉研究的热点。该修饰与经典的乙酰化类似，但因引入更大的乳酰基团并具备羟基，赋予其独特的空间结构和氢键能力，可能介导不同的染色质构象与功能输出。目前研究已证实KL-la在巨噬细胞极化、肿瘤进展、神经活动及DNA修复中发挥调控作用，且与缺氧、糖酵解和Warburg效应密切相关。然而，KL-la存在三种异构体：L-乳酸化（KL-la）、D-乳酸化（KD-la）和N-ε-(carboxyethyl)-lysine（Kce），它们具有相同质量但结构不同，导致功能差异。其中，KL-la为酶促、可逆且具有位点特异性，而KD-la和Kce主要为非酶促反应产物，源于甲基乙二醛和D-乳酰谷胱甘肽的副反应。因此，准确区分这些异构体对研究其生物学意义至关重要。此外，L-lactyl-CoA的合成及其空间分布成为决定KL-la特异性的关键因素，核内合成酶GTPSCS和ACSS2的发现揭示了代谢酶在核内直接供能的新型调控模式。尽管已有多种乳酸化底物被鉴定，但KL-la的全局功能、动态调控机制及在疾病中的潜力仍待系统解析。本文正是在这一背景下，系统梳理了KL-la的生化基础与调控网络，为后续机制研究与疾病干预提供了理论框架。段落结尾使用
研究方法与实验
研究综合运用了高分辨率质谱分析、特异性抗体富集、单氨基酸衍生物分析（如Mosher’s酸法）以及生化酶活实验，系统鉴定并区分了KL-la、KD-la和Kce三种异构体。通过开发针对不同异构体的特异性抗体（如pan-KL-la、pan-KD-la），结合ChIP-seq和蛋白质组学技术，研究团队明确了KL-la在染色质上的非随机分布及其与转录活性区域的关联。同时，利用基因敲除、点突变和蛋白质互作分析，揭示了GTPSCS和ACSS2作为核内L-lactyl-CoA合成酶的功能，并阐明其与p300/CBP、KAT2A等组蛋白乳酸转移酶的复合物形成机制。此外，通过同位素标记实验（如^13C-glucose和^13C-lactate），追踪了L-lactate向L-lactyl-CoA及KL-la的代谢流向，验证了其代谢依赖性。对于AARS1/2介导的L-lactyl-CoA非依赖通路，则通过体外乳酸化反应、Km测定和突变体功能分析，揭示其双底物特性及在特定条件下的生理作用。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究系统解析了KL-la的生化基础与调控机制，确立了其作为代谢感应器的核心地位，为理解细胞如何将代谢状态转化为表观遗传指令提供了新视角。KL-la的发现拓展了组蛋白修饰的化学多样性，揭示了乳酸不仅是代谢副产物，更是重要的信号分子。未来研究需进一步明确KL-la在不同生理和病理条件下的动态图谱，探索其在发育、免疫和神经功能中的作用。此外，针对KL-la调控酶（如GTPSCS、AARS1/2）或读取蛋白的小分子干预策略，可能为癌症、炎症和代谢性疾病提供新治疗靶点。同时，开发更灵敏的检测工具和位点特异性抗体，将有助于深入解析KL-la的功能机制。
结语
本文全面总结了组蛋白赖氨酸L-乳酸化（KL-la）的生化特性、代谢来源及其调控网络，强调其作为连接细胞代谢与表观遗传调控的关键桥梁。研究明确KL-la是主要的乳酸化形式，由L-乳酸经L-lactyl-CoA依赖的酶促反应生成，且其核内合成由GTPSCS和ACSS2驱动，与p300等乳酸转移酶形成复合物，确保修饰的特异性和效率。相比之下，D-乳酸化和Kce为非酶促副产物，丰度极低，功能有限。此外，AARS1/2介导的非经典通路虽存在，但对组蛋白修饰贡献较小。KL-la的动态调控涉及特定的writers、erasers和readers，赋予其精确的转录调控能力。尽管其化学计量比可能较低，但局部富集足以发挥重要生物学功能。该研究不仅深化了对组蛋白修饰多样性的理解，也为靶向代谢-表观遗传轴的疾病干预提供了理论基础和潜在靶点。未来研究应聚焦于KL-la在不同疾病模型中的功能验证及其作为生物标志物或治疗靶点的潜力。
