Nature Communications | 多组学分子谱揭示DSRCT的诊断与靶向治疗新策略

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该研究通过多组学整合分析，为DSRCT的精准诊疗提供了系统性框架，提示ERBB2低表达仍可作为抗体药物偶联物治疗的有效生物标志物，对罕见肿瘤临床策略具有直接指导意义。

 

文献概述

本文《Multi-layered molecular profiling informs the diagnosis and targeted therapy of desmoplastic small round cell tumor》，发表于《Nature Communications》杂志，系统探讨了30例难治性DSRCT患者的多组学分子特征，揭示了分子谱在诊断修正与个体化治疗中的关键作用。研究结合全基因组/外显子组、转录组、甲基化组及磷酸化蛋白质组数据，展示了多层分子分析如何提升罕见肿瘤的临床管理。文章进一步验证了基于ERBB2表达使用T-DXd治疗的持久疗效，即使在缺乏激酶激活的情况下。

背景知识

DSRCT是一种极罕见的高侵袭性软组织肉瘤，主要影响儿童和青年男性，其5年生存率低于15%。目前缺乏标准系统治疗方案，常规化疗效果有限，且诊断常因组织学模糊而延误。尽管存在特异性EWSR1::WT1融合基因，但该融合蛋白尚无直接靶向药物，导致治疗瓶颈。近年来，尽管免疫治疗在多种肿瘤中取得突破，DSRCT属于“免疫冷”肿瘤，对PD-1抑制剂响应不佳。此外，传统靶向治疗多基于经验性使用TKI，缺乏生物标志物指导。因此，亟需系统性分子图谱来识别可靶向通路。本研究切入点在于利用多组学策略超越基因组突变，挖掘转录和蛋白水平的可靶向异常，特别是探索ERBB2在无激酶激活背景下的治疗潜力。

 

针对ERBB2-low表达的实体瘤研究，赛业生物提供HUGO-GT®全基因组人源化小鼠模型，可精准模拟人类基因表达与调控，支持抗体药物偶联物（ADC）药效评价。模型涵盖多种疾病背景，适用于肿瘤免疫、基因治疗等领域，助力从靶点验证到临床前研究的全流程开发。

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研究方法与核心实验

研究纳入30例晚期DSRCT患者，均在德国MASTER精准肿瘤计划中接受多层分子谱分析，包括全基因组/外显子组测序、RNA-seq、DNA甲基化、蛋白质组及磷酸化蛋白质组。分子肿瘤板（MTB）基于多组学数据提出治疗建议。为验证诊断准确性，使用DNA甲基化分类器对样本进行重新分类。在功能层面，通过磷酸化蛋白质组评估RTK通路活性，特别是ERBB2、KDR、TYRO3等激酶的磷酸化状态，以区分表达与激活。治疗响应通过影像学和代谢评估（如18F-FDG-PET/CT）进行动态监测，PFSr（治疗前后无进展生存比）用于量化疗效。

关键结论与观点

• 27%的患者初始诊断错误，分子谱通过检测EWSR1::WT1融合和甲基化特征成功修正诊断，表明分子诊断应作为DSRCT常规辅助手段，尤其在疑难病例中。
• 尽管DSRCT基因组“沉默”，93%的患者获得至少一项分子治疗建议，其中73%基于mRNA过表达，凸显转录组在靶点发现中的主导作用。
• ERBB2在33%的病例中mRNA高表达，且蛋白检测确认表达，但磷酸化蛋白质组未发现激酶异常激活，提示ERBB2作为ADC靶点而非激酶抑制剂靶点更合理。
• 两名患者接受T-DXd治疗，分别实现18个月和24+个月的疾病控制，其中一例IHC检测为ERBB2-low（2+），支持T-DXd在低表达实体瘤中的应用潜力。
• pazopanib在56%的患者中实现疾病控制，且响应者中KDR、FYN、PDGFRB等激酶mRNA高表达，并在部分患者中验证了KDR的磷酸化激活，表明TKI疗效可由多组学预测。
• CLDN6在20%患者中极端高表达，支持开发CLDN6-CAR-T等新型免疫疗法，为DSRCT提供了新免疫靶点。

研究意义与展望

该研究为罕见肿瘤的精准医疗提供了范本，强调多组学整合在诊断与治疗决策中的必要性。传统依赖突变的靶向策略在DSRCT中受限，而转录和蛋白水平的异常提供了更丰富的靶点资源。特别是，ERBB2的“表达-非激活”状态支持使用ADC而非激酶抑制剂，这一发现可能扩展至其他类似肿瘤。

在药物开发层面，研究支持将T-DXd推进至DSRCT的临床试验，尤其针对ERBB2-low患者。同时，CLDN6和SSTR3/5作为新靶点，为开发CAR-T和PRRT提供了理论基础。此外，磷酸化蛋白质组的应用展示了功能验证的重要性，未来应将其纳入常规分析流程，以区分驱动与旁观者信号。

 

为加速靶向CLDN6或SSTR等新靶点的CAR-T或PRRT疗法开发，赛业生物提供免疫系统人源化小鼠模型，支持全免疫系统重建，可用于评估T细胞疗法在体内的扩增、浸润与抗肿瘤活性，为细胞治疗药物的临床前研究提供可靠平台。

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结语

本研究系统揭示了DSRCT的多组学分子图谱，不仅显著提升了诊断准确性，更通过整合转录与磷酸化蛋白数据，为个体化治疗提供了坚实依据。研究证实，即使在缺乏激酶激活的情况下，ERBB2的高表达仍可作为T-DXd治疗的有效靶点，打破了传统依赖信号通路激活的靶向治疗范式。两名患者获得长期疾病控制，验证了ADC在罕见肉瘤中的潜力。同时，发现CLDN6、SSTR3等新靶点，为开发CAR-T和PRRT等前沿疗法奠定基础。该工作强调了多组学分析在罕见肿瘤中的不可替代价值，推动DSRCT从经验化疗向生物标志物驱动的精准治疗转型。未来，基于此类分子分型的临床试验将有望改善这一致命疾病的预后，构建更完善的DSRCT照护体系。

 

Marcus Renner, Małgorzata Oleś, Nagarajan Paramasivam, Hanno Glimm, and Stefan Fröhling. Multi-layered molecular profiling informs the diagnosis and targeted therapy of desmoplastic small round cell tumor. Nature Communications.