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本研究揭示了免疫检查点抑制剂在肾髓质癌中引发超进展的机制，发现IFNγ信号通路通过CEBPB/p300轴激活髓系转录程序，为耐药机制提供了新的干预靶点。
文献概述
本文《nivolumab联合ipilimumab在肾髓质癌中诱导超进展：II期临床试验结果与临床前证据》，发表于Nature Communications杂志，回顾并总结了针对肾髓质癌（RMC）的免疫治疗临床试验及其机制研究。研究发现，nivolumab联合ipilimumab在RMC患者中不仅未产生疗效，反而导致了超进展现象，且scRNA-seq和小鼠模型分析进一步揭示了其背后的分子机制。
背景知识
肾髓质癌（RMC）是一种罕见但高度侵袭性的肾癌，多发于具有镰状细胞特征的年轻患者群体。由于其侵袭性强且缺乏有效治疗手段，患者预后较差。免疫检查点抑制剂（ICT）如PD-1和CTLA-4阻断剂，已被广泛应用于多种癌症治疗，但在RMC中的疗效尚未明确。既往研究提示RMC具有免疫炎症表型，但临床反应不一，部分患者出现超进展，这可能与肿瘤微环境或特定信号通路的适应性变化有关。本研究结合临床数据和小鼠模型，探索ICT在RMC中引发超进展的机制，旨在寻找可能的干预靶点。
研究方法与实验
研究团队在RMC患者中开展了一项II期临床试验（NCT03274258），主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。试验因无效性提前终止，10名患者均出现快速疾病进展，其中5例符合超进展影像学标准。研究者进一步对患者样本进行单细胞RNA测序（scRNA-seq），发现ICT治疗后RMC细胞中髓系标志物S100A9和IFNGR1显著上调，且与细胞周期和DNA复制相关通路激活有关。此外，通过构建免疫活性小鼠模型，研究者验证ICT治疗加速了肿瘤生长，并发现敲除IFNGR1或药理抑制p300可恢复ICT疗效。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究揭示了ICT在RMC中可能通过IFNγ-CEBPB/p300轴激活髓系重编程，从而促进肿瘤进展。这一机制为未来免疫治疗耐药研究提供了新方向，并提示靶向p300或其转录程序可能成为克服耐药的新策略。未来可结合临床前模型与患者数据，探索更精准的生物标志物，以识别可能从ICT获益或产生超进展的患者，从而优化个体化治疗策略。
结语
本研究首次在临床与实验模型中系统性揭示了免疫检查点治疗在肾髓质癌中的超进展现象及其机制。研究发现ICT治疗可诱导IFNγ信号激活，并通过CEBPB/p300轴触发髓系转录程序，从而增强肿瘤细胞的可塑性并促进其增殖。通过遗传敲除IFNGR1或药理抑制p300，研究者成功恢复了ICT对RMC的疗效，这为未来治疗策略提供了关键靶点。研究不仅深化了对免疫治疗耐药机制的理解，也为精准干预提供了潜在方案，具有重要的临床转化潜力。
